尿毒症毒素通过硒蛋白P1-GPX4轴调控慢性肾脏病铁死亡的机制研究

《Kidney》：The Selenium Heist: Uremic Toxins Orchestrate Kidney Ferroptotic Stress in CKD

本研究由日本研究团队开展，针对慢性肾脏病(CKD)中尿毒症毒素引起的微量元素代谢紊乱，通过腺嘌呤饮食诱导的小鼠模型和体外肝细胞实验，发现硫酸吲哚酚(IS)通过氧化应激抑制肝脏硒蛋白P1(SEPP1)合成，导致肾脏硒缺乏和GPX4下调，进而诱发铁死亡。AST-120吸附剂可逆转该过程，为CKD靶向治疗提供新思路。

　　

慢性肾脏病(CKD)正迅速成为最普遍的慢性器官功能障碍，影响全球近10%人口。由于肾脏在体液-电解质平衡、酸碱稳态、代谢调节和毒素清除中的核心作用，肾功能进行性丧失会破坏多个生理系统。CKD与心血管、代谢、神经和骨骼并发症密切相关，导致发病率和死亡率增加。

CKD导致尿毒症毒素系统性累积——这些内源性代谢产物会损害器官功能。其中硫酸吲哚酚(IS)是研究最深入的尿毒症毒素之一，源自肠道色氨酸的细菌代谢及肝脏硫酸化。在CKD中，IS水平可达400μM，促进氧化应激、内皮功能障碍和炎症。

Nakano团队利用腺嘌呤饮食诱导的CKD小鼠模型，发现血浆锌、铁和硒水平显著降低。口服吸附剂AST-120可降低IS水平并部分恢复硒浓度。血浆硒与IS在CKD小鼠和血液透析患者中呈负相关。有趣的是，AST-120还影响锰和铁水平，表明更广泛的代谢效应。

硒是硒蛋白生物合成的必需微量元素，肾脏作为体内硒浓度最高的器官之一，富含功能性硒蛋白。硒蛋白P1(SEPP1)作为血浆中硒的主要运输载体，通过megalin受体在近端小管重吸收。CKD期间血浆SEPP1水平下降，损害肾脏硒摄取。

研究显示血浆SEPP1和硒水平与IS呈负相关。体外实验证实IS通过氧化应激以剂量和时间依赖性方式降低肝细胞SEPP1表达。AST-120治疗可恢复体内SEPP1表达，并伴随血浆和肾脏硒含量的平行变化。尽管各组硒摄入和粪便排泄无差异，CKD小鼠肾脏硒含量降低且随IS减少而恢复，提示肝-肾轴破坏是硒水平的关键调节因素。

在25种已知硒蛋白中，谷胱甘肽过氧化物酶(GPXs)是细胞抗氧化防御的核心。GPX4尤其能防止脂质过氧化和铁死亡——一种铁依赖性的调节性坏死。近端小管GPX4缺失会导致严重急性肾损伤(AKI)，且雄性小鼠对GPX4缺陷诱导的铁死亡更敏感。SEPP1耗竭通过损害GPX4功能使细胞对铁死亡敏感，本研究证实IS驱动的SEPP1抑制导致雄性小鼠肾脏GPX4减少和铁死亡增强。

游离铁通过催化脂质氧化加剧铁死亡。与既往研究一致，AST-120可改善腺嘌呤诱导CKD小鼠的铁代谢并部分预防贫血。除GPX4外，硒还支持硫化物醌氧化还原酶，驱动泛醇产生和脂质过氧化抵抗，表明多条铁死亡抑制通路汇聚于硒代谢。新证据表明铁死亡不仅介导急性肾小管损伤，还可能促进适应性修复不良和CKD进展。

本研究提出重要见解：首先明确CKD期间微量元素稳态紊乱，肠道吸附的尿毒症毒素（特别是IS）导致硒缺乏；其次将IS与肝脏SEPP1抑制及肾脏硒输送受损相联系；最后建立IS-SEPP1-GPX4-铁死亡应激的机制关联。这些发现提示CKD通过肝-肾氧化还原失调形成有害的前馈循环。针对肠道微生物组、SEPP1生产和硒输送的治疗策略值得进一步研究。

若干关键问题仍需探索：硒代谢是否贡献铁死亡和CKD进展的性别差异；IS摄取药理抑制在体外有效但体内不可行；其他尿毒症毒素的相对贡献尚不明确；补硒或SEPP1过表达能否减轻CKD进展或促进修复未知；非GPX4通路在肾脏保护中的作用需进一步研究。此外，这些机制是否适用于其他肾病模型仍有待确定。

尽管AST-120在腺嘌呤诱导CKD小鼠中显示益处，但其临床效用存疑。早期临床试验显示AST-120能有效降低尿毒症毒素并延缓肾病进展，但大型跨国试验(EPPIC-1/2)未显示获益。

总之，CKD中的硒缺乏反映器官间通讯紊乱，特别是肝-肾轴。肾脏对硒的高需求及对GPX4等硒蛋白的依赖，使其对IS介导的氧化还原失衡特别敏感。该研究为尿毒症毒素作为肾脏硒失调和铁死亡应激的核心介质提供有力证据，为靶向维持硒稳态和预防进行性肾损伤奠定基础。