早产儿糖皮质激素暴露与肾功能发育关联研究：产前与产后时机对肾小球滤过率的影响

《Kidney》：CKD-Induced Oxidative Twitch Muscle Atrophy Is Mediated by TGF-β

本研究探讨了早产儿（胎龄<28周）产前与产后糖皮质激素暴露对肾小球滤过率(eGFR)发展的影响。通过对831名极早产儿的随访发现，氢化可的松暴露与eGFR降低风险显著相关（调整后比值比1.97），特别是在出生后第一周内暴露于地塞米松的婴儿风险增加9倍。该研究为优化早产儿糖皮质激素使用策略提供了重要循证依据。

　　

自20世纪90年代Brenner¹的开创性研究以来，肾病学家已认识到因早产或低出生体重导致的肾单位减少与未来慢性肾脏病(CKD)和高血压风险之间的关联。随着新生儿科和肾病学护理的进步，越来越多极早产儿得以存活，这将成为儿科和成人肾病学家共同面临的增长性问题。影响这些婴儿未来发生CKD或高血压风险的因素尚不明确。一个重要假设是产后类固醇暴露可能影响持续进行的肾发生，动物模型研究为此提供了部分证据。

早产儿在发育的产前和产后阶段常接触糖皮质激素。产前激素(ANS)适用于所有孕22-33周有早产风险的孕妇，以加速肺发育并降低呼吸窘迫综合征风险^2–4。产后激素的适应症更为多样，但类似ANS，也与改善肺功能相关，常用于预防或治疗早产儿支气管肺发育不良^5,6。产后皮质激素对其他器官系统（如肾脏）发育的影响 largely unknown。

Schuh⁷团队通过二次分析早产儿促红细胞生成素神经保护试验⁸入组患者，进一步研究了胎龄<28周早产儿激素暴露的影响。这项前瞻性多中心研究纳入胎龄24-27周的婴儿，收集其新生儿重症监护病房病程和暴露数据，并随访至2岁，包括通过儿童慢性肾脏病25岁以下肌酐和胱抑素C方程确定的eGFR。

共831名存活至出院的婴儿纳入分析，显示高激素暴露负担：90%队列暴露于ANS，47%暴露于产后激素。地塞米松最常用(n=238)，其次为氢化可的松(n=232)。不足半数患者完成22-26个月计划随访，其中51.1%暴露于产后激素，17.5%表现为eGFR降低。总体未发现任何激素暴露与eGFR降低显著相关。

然而不同激素存在差异。随访婴儿中多数暴露于地塞米松(33%)或氢化可的松(31.3%)。地塞米松或泼尼松/龙暴露与eGFR降低无关联，但氢化可的松暴露观察到eGFR降低的显著两倍风险增加（调整后比值比1.97；95%置信区间1.01-3.87）。暴露氢化可的松1-7天的婴儿eGFR降低风险更高（调整后比值比2.84；95%CI 1.06-7.62），而暴露8-14天者无统计学意义。

产后激素暴露时机也可能影响持续肾发生。评估激素起始时矫正胎龄(PMA)与随访eGFR降低风险发现，≤25周、26-28周和≥29周PMA暴露婴儿的粗数据风险无差异。但经性别、5分钟APGAR评分+胎龄体重校正后，≤25周PMA暴露地塞米松的婴儿风险显著增加九倍（调整后比值比3.4；95%CI 1.6-9.92），表明生命第一周内激素暴露与GFR降低关联最强。

本研究优势在于多中心设计和严谨的前瞻性数据收集。作者指出若干局限性：虽评估了激素类型、时机和持续时间，但未涉及总累积剂量，适应症也未明确界定。激素使用适应症可能引入未知混杂因素——如肾上腺功能不全或脓毒症等适应症可能提示肾灌注不足并导致肾损伤。2年随访患者数较少，有血液和尿液指标者更少，可能造成结果偏倚。

Schuh对早产儿促红细胞生成素神经保护试验的二次分析提示，产后皮质激素暴露可能影响早产儿CKD发展，尤其≤25周PMA暴露者——此时正值肾发生关键期。限制激素暴露时长和给药时机有望改善该高危人群肾脏结局，但需与呼吸结局潜在影响权衡。基于此分析结果尚不足以改变现行标准。需要大型前瞻性试验阐明产前产后皮质激素对早产儿肾发生和CKD发展的影响，并与慢性肺病风险权衡。随着早产儿存活率提高，与新生儿科医师和儿科肾病学家的持续协作至关重要。这将有助于深入了解肾单位禀赋和可改变风险因素（如激素暴露）对产后肾脏发育的影响。新生儿肾脏协作组通过组建多学科团队、建立强大研究基础设施、培养下一代儿科肾病学家和新生儿科医师、以及倡导努力，推动该领域发展⁹。从分子和细胞水平理解常见新生儿药物暴露（如激素）如何影响肾发生，可能实现个体化新生儿护理并改善高危人群长期结局。