硫酸吲哚酯通过抑制硒转运蛋白硒蛋白P表达加剧硒缺乏与肾性铁死亡的新机制

本研究揭示了硫酸吲哚酯（IS）通过OATP/AhR/NADPH氧化酶通路诱导活性氧（ROS）生成，进而抑制肝脏硒蛋白P（SEPP1）表达，导致硒（Se）缺乏及肾脏铁死亡的关键机制。临床数据显示IS水平与血清Se/SEPP1呈负相关，联合AST-120与亚硒酸钠可恢复GPX4表达并抑制肾损伤，为慢性肾脏病（CKD）治疗提供了新靶点。

　　

关键点

硫酸吲哚酯（IS）通过抑制肝脏硒蛋白P（SEPP1）表达，引发硒（Se）缺乏并促进肾脏铁死亡，构成肝-肾轴病理机制的重要环节。临床研究显示，透析患者血清IS水平与硒浓度、SEPP1含量呈显著负相关。靶向IS/SEPP1/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）通路的联合疗法（AST-120+亚硒酸钠）可能为慢性肾脏病（CKD）提供新的治疗策略。

背景

慢性肾脏病进展与微量元素失衡密切相关，但具体机制尚不明确。本研究提出假说：尿毒症毒素可能通过干扰微量元素稳态加剧CKD病理过程。

方法

研究采用腺嘌呤诱导的CKD小鼠模型及体外培养的肝细胞（HepG2细胞和原代小鼠肝细胞）。通过电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）检测17种微量元素，并利用AST-120（口服球形活性炭）干预以评估尿毒症毒素的作用。分子机制通过抑制剂实验（如OATP、AhR、NADPH氧化酶抑制剂）及转录因子分析进行验证。

结果

1. 1.
   硒缺乏是CKD微量元素紊乱的核心特征
   在CKD小鼠血浆中，硒是受AST-120影响最显著的微量元素。AST-120干预后，血浆硒水平显著恢复，且与硫酸吲哚酯（IS）浓度呈负相关（R²=0.854）。
2. 2.
   IS通过抑制SEPP1表达加剧硒流失
   肝脏SEPP1蛋白及mRNA表达在CKD小鼠中显著下调，AST-120可逆转这一现象。机制上，IS经OATP进入肝细胞后，激活AhR/NADPH氧化酶通路，诱导线粒体活性氧（ROS）爆发，进而通过以下途径抑制SEPP1转录：
   • •
     AMPK/PGC-1α通路：IS降低AMPK磷酸化及PGC-1α表达，抗氧化剂（AsA）或AMPK激动剂（AICAR）可阻断该效应。
   • •
     miR-34a/HNF4α通路：IS上调miR-34a-5p表达，抑制HNF4α，miR-34a抑制剂可恢复SEPP1水平。
3. 3.
   硒动态平衡破坏与肾脏硒供应不足
   CKD小鼠尿硒排泄增加，与肝脏SEPP1表达负相关（R²=0.672）。肾脏硒含量下降，且与SEPP1表达正相关（R²=0.956），提示SEPP1介导的硒转运受阻。
4. 4.
   临床数据验证IS与硒缺乏的关联
   55例血液透析患者中，血清IS浓度与硒水平、SEPP1表达呈负相关。高龄患者硒缺乏更明显，但IS是更关键的影响因素。
5. 5.
   靶向IS/SEPP1/GPX4通路抑制肾性铁死亡
   AST-120与亚硒酸钠联用可协同提升肝脏SEPP1表达、血浆硒水平及肾脏GPX4蛋白量（与肾硒含量正相关，R²=0.825）。该联合疗法显著改善肾功能指标（尿素氮、肌酐、尿蛋白），减轻肾小管损伤（KIM-1 mRNA下调）、细胞凋亡（TUNEL阳性细胞减少）及脂质过氧化（4-HNE、MDA含量下降），并抑制铁死亡标志物SO_2/3-PRDX3的表达。

结论

本研究首次揭示IS通过肝-肾轴调控硒代谢的核心作用：IS诱导的氧化应激抑制SEPP1表达，导致硒缺乏和GPX4功能受损，最终引发肾小管铁死亡。联合抑制IS（AST-120）与补充硒（亚硒酸钠）可能成为CKD治疗的新策略。