SGLT2抑制剂通过调节肠道菌群降低慢性肾病患者尿毒症毒素水平的临床研究

《Kidney》：Predicting Postoperative Cardiac Events and Mortality for People with Kidney Failure Having Noncardiac Surgery: An External Validation Study

本研究揭示了SGLT2抑制剂（SGLT2i）通过改变慢性肾病（CKD）患者肠道菌群组成，显著降低血清硫酸吲哚酯（IS）和硫酸对甲酚（pCS）等尿毒症毒素浓度，并影响短链脂肪酸（SCFAs）代谢通路，为肾脏-肠道轴机制研究提供新视角。

　　

引言

慢性肾脏病（CKD）与肠道菌群之间的双向关系近年备受关注。肠道菌群失调可能通过增加尿毒症毒素积累、破坏肠道屏障功能及免疫调节异常，进而加速CKD进展。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在延缓CKD进展和改善心血管结局方面展现出显著疗效，但其对肠道微生物组的具体影响尚不明确。本研究旨在探讨SGLT2i对CKD患者肠道菌群结构及其代谢产物的调节作用。

方法

研究纳入90例受试者，包括60例非透析CKD患者（其中30例接受SGLT2i治疗3个月，30例未治疗）和30例年龄、性别匹配的非CKD对照组。通过16S rRNA基因测序分析粪便微生物组成，并采用气相色谱-质谱联用技术靶向检测血清短链脂肪酸（SCFAs）和肠道来源尿毒症毒素（如硫酸吲哚酯IS和硫酸对甲酚pCS）浓度。通过Tax4Fun软件预测微生物功能通路，并利用统计学方法分析组间差异。

结果

研究对象特征

三组患者在年龄、性别、糖尿病、高血压等基线特征上无显著差异，肾功能指标（如eGFR）和尿蛋白-肌酐比在CKD组间也具有可比性。

肠道菌群组成与多样性变化

SGLT2i治疗组肠道菌群中拟杆菌门（Bacteroides）相对丰度（18.2%）显著高于未治疗组（14.4%）和对照组（10.6%）。α多样性分析显示治疗组菌群多样性轻微降低，β多样性分析表明治疗组微生物群落结构异质性更低（P<0.009）。线性判别分析（LEfSe）发现，治疗组特异性富集Bacteroides stercoris和Bacteroides coprocola，而Clostridium_sensu_stricto_1、Romboutsia等菌属丰度降低。

代谢物谱差异

SGLT2i治疗组血清总IS（1.126 vs 1.852 mg/L）和游离IS（0.013 vs 0.028 mg/L），以及总pCS（4.927 vs 9.513 mg/L）和游离pCS（0.087 vs 0.251 mg/L）浓度均显著低于未治疗组（P<0.05）。同时，甲酸、乙酸、丙酸、戊酸和2-甲基丁酸等5种SCFAs水平在治疗组中也明显下降（P<0.001）。

菌群-代谢物关联网络

Spearman相关性分析揭示，pCS水平与Anaerofustis stercorihominis等菌属呈正相关，而与异戊酸水平呈负相关，提示微生物-代谢物网络在CKD治疗中的潜在调控作用。

功能预测分析

Tax4Fun预测显示，SGLT2i治疗组微生物基因功能在蛋白质和碳水化合物代谢通路中显著改变，但与IS、pCS合成相关的色氨酸、苯丙氨酸代谢通路未发现显著差异。

讨论

本研究表明SGLT2i可能通过调节肠道菌群结构，减少蛋白质消化吸收相关菌属的丰度，从而降低尿毒症毒素生成。值得注意的是，与动物实验结论不同，人类CKD患者中SGLT2i并未增加SCFAs产生菌的丰度，提示物种差异可能影响菌群调控效果。富集的Bacteroides stercoris此前被发现与高纤维饮食和血压改善相关，可能成为SGLT2i肾脏保护的潜在生物标志物。

结论

SGLT2i治疗与CKD患者肠道菌群重构、尿毒症毒素降低及代谢通路改变显著相关，为靶向肾脏-肠道轴的新型治疗策略提供了理论依据。未来需扩大样本量并开展长期随访以明确其临床转化价值。