乳糜胸与长期使用Sprycel（达沙替尼）治疗慢性髓性白血病的10年病程：病例报告与综述

《Oncology and Translational Medicine》：Chylothorax and 10-year chronicity after Sprycel (dasatinib) treatment for chronic myelogenous leukemia: A case report and review

HCC治疗中转化疗法联合局部/免疫治疗提升缓解率与生存，观察等待策略在达到影像学/病理完全缓解后可能替代手术，但需结合分子残留检测评估复发风险。

　　肝细胞癌（HCC）是肝脏最常见的原发性恶性肿瘤之一，其全球发病率位居第六，同时也是癌症相关死亡的第三大原因。对于早期阶段的HCC患者，部分肝切除术是标准的治疗选择。然而，在中国，许多HCC患者在确诊时已处于中晚期，由于肝功能受损、残余肝体积不足或手术技术限制，这些患者通常无法接受根治性手术。因此，这类患者的总体5年生存率低于15%。随着医学技术的进步，转换治疗作为一种新的策略，被用于将不可切除或边缘可切除的HCC患者降期，从而实现根治性手术，并有望改善这些患者长期的生存预后。

系统性治疗在HCC领域取得了显著进展，尤其是基于免疫检查点抑制剂（ICI）的疗法，已经在临床中得到应用。局部治疗手段，如肝动脉灌注化疗（HAIC）或经动脉化疗栓塞（TACE），在晚期HCC患者中已被证明能够提高客观缓解率（ORR）。将基于ICI的系统性治疗与局部治疗相结合，能够进一步提升缓解率和生存预后，且完全缓解（CR）率在8%至14.1%之间，这一数据基于改良的实体瘤疗效评价标准（mRECIST）。这些成果不仅挑战了传统的治疗模式，也标志着HCC治疗领域的重要突破。尽管系统性治疗在HCC的管理上取得了进展，但是否需要在完全缓解后进行手术切除仍需进一步评估。

“观察等待”策略最初由Habr-Gama等人提出，用于管理局部晚期直肠癌患者。该策略在患者接受新辅助治疗后达到临床完全缓解（cCR）的情况下，能够提供与根治性手术相当的治疗效果。这一策略避免了腹会阴切除术带来的并发症，并减轻了永久性结肠造瘘术对患者生活质量的负面影响。在直肠癌领域，“观察等待”策略的成功应用激发了将其推广至HCC领域的讨论，尤其是针对那些在转换治疗后达到完全缓解的患者。肝胆外科医生和肿瘤科医生正在评估，对于初始不可切除的HCC（uHCC）患者，是否需要在达到完全缓解后进行根治性手术，以进一步提升生存率。

“观察等待”策略在直肠癌中的应用已有较长历史，自1998年Habr-Gama等人首次报道该策略的可行性以来，其长期疗效已被多项研究证实。2004年，Habr-Gama等人进一步发表了关于直肠癌患者在新辅助化疗放疗（nCRT）后接受非手术管理的长期结果。研究发现，与手术切除相比，非手术管理并未带来额外的长期生存优势。这一发现为直肠癌的治疗带来了新的思路，强调了通过“观察等待”策略实现器官保留的可能性。近年来，该策略在全球范围内受到广泛关注，并引发了关于其安全性、肿瘤学疗效和长期预后与手术切除比较的激烈讨论。

“观察等待”策略在直肠癌管理中的应用已逐步完善，越来越多的癌症中心提供了更新的治疗方案和结果数据。对于接受nCRT后达到cCR的直肠癌患者，其长期生存率与根治性手术相似，为该策略在临床中的应用提供了有力支持。然而，对于HCC患者而言，关于“观察等待”策略的应用证据仍较为有限，因此有必要进一步研究其可行性。

在HCC的管理中，实施“观察等待”策略的前提条件是达到较高的完全缓解率。新辅助治疗在直肠癌中已实现约20%的病理完全缓解（pCR），而pCR是预测长期生存的重要指标。然而，不同研究中新辅助治疗的方式存在较大差异，包括化疗方案、放疗剂量和治疗周期，这些因素导致cCR率在10%至78%之间波动。因此，为了确定“观察等待”策略在HCC中的潜在应用，必须确保在转换治疗后达到较高的缓解率。

完全缓解的定义在HCC患者中尤为重要。根据mRECIST标准，影像学完全缓解（rCR）指的是所有靶病灶的动脉强化完全消失。然而，目前尚无统一的标准来定义HCC患者在转换治疗后的cCR。为此，我们借鉴了其他恶性肿瘤中cCR的定义，并结合mRECIST标准，提出了适用于HCC的cCR定义：（a）所有肿瘤达到rCR；（b）无远处转移；（c）初始升高的甲胎蛋白水平（>20 ng/mL）在后续检查中恢复正常（<20 ng/mL）；（d）连续两次随访评估均符合上述标准，间隔至少1个月。此外，病理完全缓解（pCR）被定义为切除标本中未发现存活的肿瘤细胞，通过苏木精-伊红染色确认。

自2017年以来，新型抗血管生成靶向治疗和PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂显著提升了晚期HCC的治疗效果。例如，在IMbrave150研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的ORR达到了27.3%。在Keynote-524研究中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗的ORR为36%。在HIMALAYA研究中，特瑞拉imumab联合Durvalumab的ORR为20.1%。此外，其他靶向药物与免疫治疗的联合应用，如贝伐珠单抗类似物联合 sintilimab 或阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗，也取得了超过20%的ORR，用于治疗uHCC。

局部治疗手段与抗血管生成靶向药物及免疫检查点抑制剂的联合应用，进一步提升了HCC患者的局部肿瘤控制效果和生存率。例如，TACE和/或HAIC联合抗血管生成靶向药物及ICI的疗效优于以往的治疗方式，ORR在42%至67.6%之间，CR率在8%至14.1%之间。此外，放疗可能增强HCC的肿瘤免疫原性，从而增强免疫治疗的效果。放疗与靶向药物及ICI的联合应用在uHCC患者中取得了52.4%至58.7%的ORR。这些发现提示，对于在转换治疗后达到rCR或cCR的uHCC患者，是否需要进行手术切除仍需谨慎评估。

尽管“观察等待”策略在uHCC患者中显示出一定的应用前景，但在临床实施过程中仍面临诸多挑战。首先，提高转换治疗后的完全缓解率是关键。在直肠癌中，nCRT可以实现超过20%的cCR，而基于ICI的nRCT在微卫星不稳定高（MSI-H）肿瘤患者中已达到超过60%的pCR。然而，尽管HCC治疗取得了进展，但结合局部治疗手段与抗血管生成靶向药物及ICI的治疗方式，仅能实现低于20%的rCR，甚至更低的cCR率。因此，为了有效治疗uHCC，必须进一步提升转换治疗的效果。

其次，准确评估转换治疗后的cCR是另一大挑战。在直肠癌中，cCR被定义为在nCRT后，通过MRI、直肠指检和内镜检查均未发现肿瘤。近似cCR则指那些治疗反应良好、有较高概率达到cCR但未在内镜或MRI上表现出典型特征的患者。引入近似cCR的概念可能有助于扩大“观察等待”策略的适用范围。然而，目前对于HCC中cCR或近似cCR的定义尚未达成共识。尽管已有多个关于uHCC患者转换治疗后cCR评估的标准被提出，但仍存在争议，尤其是在甲胎蛋白水平正常的患者中。因此，未来需要专家共识指南，以统一cCR和近似cCR的定义。

理论上，完全缓解意味着没有存活的肿瘤细胞。然而，在临床实践中，cCR并不等同于pCR，也不意味着肿瘤的完全清除。例如，有28%的直肠癌患者在接受nCRT后达到cCR，并通过“观察等待”策略管理，但中位随访2.6年后仍出现复发。在我们的研究中，达到cCR的HCC患者在3年内的复发率高达69.2%。此外，4%至8%的直肠癌患者在接受nCRT后达到pCR，但在5年内仍出现复发和转移。在我们的研究中，接近30%的HCC患者在接受转换治疗后达到pCR，但在5年内出现了肝内复发和肝外转移。因此，识别残留疾病并区分高复发风险患者与真正达到完全缓解的患者，是成功实施“观察等待”策略的关键。

在达到cCR后，残留疾病可能导致肿瘤复发，从而使“观察等待”策略失败。为了检测这些残留疾病，可以采用高灵敏度的分子技术，如循环游离DNA（cfDNA）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环甲基化DNA、循环肿瘤细胞（CTCs）、循环RNA、肿瘤来源的外泌体和肿瘤相关蛋白等。此外，肿瘤原发和肿瘤知情的下一代测序（NGS）方法以及全基因组测序也被用于检测残留疾病。这些分子标志物的检测结果可以帮助判断患者是否需要进一步治疗，或是否可以考虑减少治疗强度。

MRD阳性与较高的复发风险相关，通常提示需要加强治疗；而MRD阴性则支持减少治疗强度，从而带来显著的临床益处。在直肠癌患者中，MRD状态是判断是否需要进一步治疗的重要依据。然而，对于HCC患者，关于MRD在治疗决策中的作用仍缺乏足够的数据。基于我们在其他恶性肿瘤中对MRD的经验，我们假设在HCC患者中，如果在转换治疗后达到cCR但MRD阳性，应在实施“观察等待”策略前进行谨慎评估。相反，如果MRD阴性，则可以考虑采用“观察等待”策略。此外，MRD状态需要持续监测，以便早期发现复发并及时采取治疗措施。然而，进一步的高质量真实世界研究和前瞻性随机对照试验仍需进行，以明确MRD在“观察等待”策略中的应用价值。

总体而言，“观察等待”策略在HCC管理中具有一定的潜力，尤其是在那些在转换治疗后达到完全缓解的uHCC患者中。然而，该策略的实施仍面临诸多挑战，包括如何提高完全缓解率、如何准确评估完全缓解状态以及如何识别残留疾病和高复发风险患者。同时，MRD的检测和应用在HCC的“观察等待”策略中具有重要意义，但仍需更多研究支持。随着治疗技术的不断进步，未来有望在HCC患者中推广“观察等待”策略，为那些无法接受根治性手术的患者提供新的治疗选择，从而改善其生存预后和生活质量。