初始不可切除肝细胞癌转化治疗后完全缓解患者的观察等待策略：机遇与挑战

《Oncology and Translational Medicine》：Watch-and-wait strategy for complete responders after conversion therapy for initially unresectable hepatocellular carcinoma

本综述系统探讨了观察等待策略（Watch-and-wait）在初始不可切除肝细胞癌（uHCC）患者经转化治疗达到完全缓解（CR）后的应用前景。文章分析了该策略借鉴自直肠癌的成功经验，阐述了其在HCC领域的临床可行性、面临的挑战（如CR率提升、cCR标准界定、微小残留病灶（MRD）监测等），并指出基于免疫检查点抑制剂（ICI）的联合疗法使部分uHCC患者获得长期生存，为非手术管理提供了新思路。专业术语已用（）备注英文缩写。

　　

1. 引言

肝细胞癌（HCC）是肝脏最常见的原发性恶性肿瘤，在全球癌症发病率和死亡率中分别位居第六和第三。对于早期HCC，部分肝切除术是推荐的治疗方案。然而，中国有大量HCC患者确诊时已处于中晚期，因肝功能不全、残余肝体积不足或手术技术等原因无法接受肝切除，其总体5年生存率低于15%。转化治疗是一种有前景的策略，旨在通过降期使初始不可切除的HCC（uHCC）能够进行根治性切除，从而改善患者长期生存。

HCC的系统治疗取得了显著进展，尤其是基于免疫检查点抑制剂（ICI）的疗法的开发和临床应用。局部治疗方式，如肝动脉灌注化疗（HAIC），单独或联合经动脉化疗栓塞（TACE），已被证明能提高晚期HCC患者的客观缓解率（ORR）。ICI疗法与TACE或HAIC等局部治疗的组合进一步提高了ORR并改善了生存结局，根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评估的完全缓解（CR）率在8%至14.1%之间。这些成果对传统治疗模式提出了挑战，并在HCC管理上取得了突破。然而，在达到CR后是否仍需进行手术切除，是需要评估的问题。

观察等待策略由Habr-Gama等人提出，用于处理局部晚期直肠癌。对于在新辅助放化疗（nCRT）后达到临床完全缓解（cCR）的患者，观察等待策略的治疗结果与根治性手术相当。该策略避免了腹会阴联合切除术相关的并发症，并减轻了永久性结肠造口对患者生活质量的负面影响。观察等待策略在晚期直肠癌中的成功应用，鼓励了其在经转化治疗达到CR的HCC患者中作为一种管理方法的考虑。鉴于HCC系统治疗的乐观结果，肝胆外科医生和肿瘤学家正在评估，对于转化治疗后达到CR的uHCC患者，根治性肝切除术是否能带来额外的生存获益。

2. 观察等待策略

观察等待策略于1998年提出，当时Habr-Gama等人报告了在新辅助治疗后达到cCR的直肠癌患者非手术管理的可行性。2004年，该团队发表了直肠癌患者nCRT后达到cCR并接受非手术管理的长期结果，显示与根治性手术相比，非手术管理并未带来额外的长期生存获益。该研究引入了直肠癌管理的新概念，突出了使用观察等待策略保留器官的潜力。此后，该策略受到广泛关注并在全球结直肠外科医生中引发争论，特别是关于其安全性、肿瘤学疗效以及与手术切除相比的长期结果。

随着全球多个癌症中心更新方案和报告结果，直肠癌管理中的观察等待策略已得到完善，其结果的证据不断积累。对于nCRT后达到cCR的直肠癌患者，观察等待策略与根治性切除的长期生存结果相似，为将该策略整合到直肠癌临床实践中提供了有力证据。

然而，关于观察等待策略在HCC中应用的证据仍然有限。因此，需要研究观察等待策略管理HCC的可行性。

3. 在uHCC患者中实施观察等待策略的先决条件

观察等待策略在直肠癌中的临床可行性取决于nCRT后达到的高CR率。nCRT使约20%的直肠癌患者达到病理完全缓解（pCR），而pCR强烈预示着改善的长期生存结果。不同研究中直肠癌的新辅助治疗方案差异很大，包括化疗方案、放疗剂量和治疗计划，cCR率在10%到78%之间。因此，转化治疗后必须达到高CR率，才能确定观察等待策略的潜在应用。

需要充分理解HCC患者的CR概念。根据mRECIST标准，放射学完全缓解（rCR）定义为所有目标病灶动脉期增强完全消失。然而，对于HCC转化治疗后cCR的标准化标准尚未达成共识。借鉴其他恶性肿瘤的cCR定义并结合mRECIST标准，有研究提出HCC的cCR可定义为：所有肿瘤达到rCR；无远处转移；初始升高的甲胎蛋白水平（>20 ng/mL，一次高于正常上限）随后恢复正常（<20 ng/mL）；并且在连续2次随访评估（间隔至少1个月）中满足上述标准。该cCR标准与RECIST 1.1和mRECIST中的CR定义不同之处在于，纳入了初始升高的血清肿瘤标志物的正常化以及评估时机。pCR定义为通过苏木精-伊红（H&E）染色确认切除标本中无残留活肿瘤细胞。

自2017年以来，新型抗血管生成靶向疗法和程序性细胞死亡蛋白-1/程序性死亡配体-1（PD-1/PD-L1）免疫检查点抑制剂显著提高了晚期HCC的治疗效果。在IMbrave150研究中，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在HCC中产生了27.3%的ORR。Keynote-524试验报告了仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗HCC的ORR为36%。HIMALAYA研究中，使用 tremelimumab 和 durvalumab 联合治疗HCC的ORR为20.1%。其他靶向疗法与免疫疗法的组合，如贝伐珠单抗类似物联合信迪利单抗，或阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗，在治疗uHCC中实现了超过20%的ORR。

局部治疗模式与抗血管生成靶向药物和ICIs相结合，提高了uHCC患者的局部肿瘤控制和生存结局。TACE和/或HAIC等经动脉疗法联合抗血管生成靶向药物和ICIs的疗效优于先前的疗法，在uHCC患者中ORR达到42%–67.6%，CR率达到8%–14.1%。此外，放疗可能增强HCC的肿瘤免疫原性并增强免疫疗法的反应。放疗联合靶向药物和ICIs在uHCC患者中实现了52.4%–58.7%的ORR。这些发现促使人们批判性地评估，对于转化治疗后达到rCR或cCR的uHCC患者，手术切除的必要性。

4. uHCC患者观察等待策略的初步数据

观察等待策略在晚期直肠癌中的成功应用支持其在HCC中的应用。临床观察发现，转化治疗后达到CR并接受非手术治疗的HCC患者也能获得长期生存。然而，关于观察等待策略在HCC中应用的证据有限。因此，有研究回顾性评估了初始uHCC患者在转化治疗达到CR后手术切除的可行性和临床结果。该研究纳入了符合以下标准的患者：根据临床实践指南诊断为HCC；无肝外转移；初始因残余肝体积不足或切除边缘不足而不适合R0切除；根据mRECIST标准评估转化治疗后肝脏病灶达到rCR；达到rCR后接受肝切除或定期随访；Child-Pugh分级A或B级；东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为0至1分。手术切除组患者术后常规随访（头2年每3-4个月一次，之后每6个月一次），直至肿瘤复发或死亡。观察等待组患者常规随访（头2年每2-3个月一次，之后每3-6个月一次）。研究发现，对于转化治疗后达到rCR的uHCC患者，观察等待策略的总生存（OS）率与手术切除相当，尽管无进展生存（PFS）率较差。在观察等待组中达到cCR的患者，其OS和PFS率与手术切除组相当。这些结果表明，观察等待策略可以作为转化治疗后达到CR的uHCC患者的替代治疗选择。

另一项关于转化治疗后达到cCR的uHCC患者行挽救性肝切除术是否有益的研究报告显示，手术组和非手术组的1年、2年和3年OS和无病生存率相当。这些发现表明，对于达到cCR的uHCC患者，挽救性肝切除术可能不是必需的，这与上述研究结果一致。此外，基于ICI的联合疗法后达到CR的uHCC患者可以获得长期生存，表明观察等待策略是这些患者可行的管理方法。

观察等待策略似乎在初始uHCC患者转化治疗后达到rCR或cCR时，能产生与手术切除相当的生存结果。观察等待策略可能成为这些患者的替代治疗选择，特别是对于那些接受手术切除存在风险的患者。

5. uHCC观察等待策略面临的挑战

尽管观察等待策略已在uHCC患者中取得理想结果，但其临床实施仍面临若干挑战。第一个挑战是提高uHCC患者转化治疗后的CR率。nCRT可使超过20%的晚期直肠癌患者达到cCR。基于ICI的新辅助放化疗（nRCT）在高度微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤患者中实现了超过60%的pCR率。尽管HCC管理取得了进展，但局部治疗模式联合抗血管生成靶向药物和ICIs的rCR率（根据mRECIST评估）低于20%，cCR率甚至更低。因此，必须提高uHCC转化治疗的疗效。

第二个挑战是准确评估uHCC患者转化治疗后的cCR。直肠癌的cCR定义为nCRT后通过MRI、直肠指检和内镜检查未检测到肿瘤。"近cCR"指的是表现出良好治疗反应、有很高概率达到cCR，但在内镜和/或MRI上未显示典型特征的患者。纳入近cCR可能会增加符合观察等待策略条件的患者数量。然而，对于HCC中cCR或近cCR的定义标准尚未达成共识。尽管已经提出了几种uHCC转化治疗后cCR的评估标准，但争议仍然存在，特别是在甲胎蛋白阴性的患者中。因此，未来需要专家共识指南来统一uHCC转化治疗后cCR和近cCR的定义。

理论上，CR定义为无活肿瘤细胞。然而，临床上cCR并不等同于pCR，也不意味着肿瘤完全根除。在nCRT后达到cCR并接受观察等待策略管理的直肠癌患者中，有28%在中位随访2.6年期间出现复发。研究发现，转化治疗后达到cCR并接受观察等待策略管理的患者，3年内复发率高达69.2%。此外，nCRT后达到pCR的直肠癌患者中，有4%–8%在5年内出现复发和转移。研究中，转化治疗后达到pCR的HCC患者有近30%在5年内发生肝内复发和肝外转移。因此，要成功在HCC中实施观察等待策略，必须识别残留病灶，并将高复发风险患者与达到CR的患者区分开来。

cCR后的残留病灶可能导致肿瘤复发，致使观察等待策略失败。微小残留病灶（MRD）或分子残留病灶检测涉及使用高灵敏度分子技术检测确定性治疗后的亚临床恶性细胞。常用于检测MRD的生物标志物包括循环游离DNA（cfDNA）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环甲基化DNA、循环肿瘤细胞（CTC）、循环RNA、肿瘤源性外泌体和肿瘤相关蛋白。此外，还采用肿瘤不预知和肿瘤知情的高通量测序（NGS）方法以及全基因组测序来检测MRD。

MRD阳性与复发风险升高相关，通常指导强化治疗，而MRD阴性则支持治疗降级，具有显著的临床益处。MRD状态是nCRT后达到cCR的直肠癌患者的一个有价值的生物标志物，可指导后续治疗策略。对于治疗后MRD阳性的患者，器官保留策略可能不合适，应考虑在观察等待管理期间采用更密集的监测方案。然而，关于MRD在指导HCC管理中的作用的数据有限。基于MRD在其他恶性肿瘤中的经验，可以假设，对于转化治疗后达到cCR的HCC患者，在实施观察等待策略之前，存在MRD需要谨慎评估。相反，对于MRD阴性的人群，可考虑观察等待策略。此外，必须持续监测MRD，以便早期发现复发并指导及时的治疗干预。然而，需要更多高质量的的真实世界研究和前瞻性随机对照试验来确定MRD在uHCC观察等待策略应用中的作用。

6. 结论

尽管面临挑战，观察等待策略在管理初始uHCC患者转化治疗后达到CR方面显示出前景。此外，MRD可能作为一个有价值的生物标志物，用于指导观察等待策略在HCC管理中的应用。