多组学揭示VDAC2在脓毒症胆固醇代谢紊乱中的保护作用与机制

《Apoptosis》：Multi-omics nominates VDAC2 as a candidate protective locus in sepsis-associated cholesterol dysregulation

本研究针对脓毒症中胆固醇代谢紊乱这一关键病理环节，研究人员通过整合转录组、单细胞测序数据，结合机器学习算法（包括101种模型），鉴定出VDAC1、VDAC2和LDLRAP1三个关键基因。研究构建了高精度的诊断和预后模型，发现CD14+CD163+单核细胞是核心免疫细胞群，并通过SMR分析证实VDAC2高表达可降低脓毒症风险，为靶向胆固醇代谢治疗脓毒症提供了新思路。

　　

脓毒症是一种危及生命的疾病，其发生发展与胆固醇代谢紊乱密切相关，而胆固醇代谢对于免疫调节和细胞过程至关重要。为了探索脓毒症中的胆固醇代谢并寻找新的治疗靶点，这项研究采用了多组学（Multi-omics）和机器学习（Machine Learning）的方法。研究人员从基因表达综合（Gene Expression Omnibus, GEO）数据库中获取了脓毒症的转录组和单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据。他们利用limma软件包和加权基因共表达网络分析（WGCNA）来筛选基因，并将其与胆固醇代谢基因（Cholesterol Metabolism Genes, CMGs）进行交叉比对，从而鉴定出核心基因（Hub Genes）。随后，通过机器学习算法筛选出关键基因，构建了诊断模型，并利用多队列受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic, ROC）曲线验证了其性能。基于CMGs，研究还采用了非负矩阵分解（Non-negative Matrix Factorization, NMF）进行分子分型，并整合了101种机器学习算法来构建预后模型。单细胞分析则描绘了关键基因的表达模式及其在关键细胞亚群中的分布。为了评估目标基因的因果效应和表型关联，研究采用了基于汇总数据的孟德尔随机化（Summary data-based Mendelian Randomization, SMR）和全表型关联研究（PheWAS）。整合的转录组分析最终确定了三个与脓毒症胆固醇代谢紊乱相关的关键基因：VDAC1、VDAC2和LDLRAP1。基于机器学习的诊断模型显示出很高的预测准确性。NMF聚类分析揭示了两种分子亚型，其中Cluster 1亚型以免疫抑制和代谢重编程为特征，并与较差的预后相关。一个整合了101种算法的机器学习模型成功预测了28天死亡率。单细胞转录组图谱显示，CD14⁺CD163⁺单核细胞是脓毒症免疫微环境中的核心细胞群体，而活跃的胆固醇代谢通路可能是调控免疫反应的核心环节。SMR分析确定，VDAC2表达升高与脓毒症风险降低显著相关。这项研究强调了胆固醇代谢在脓毒症发病机制中的关键作用。多组学分析提名VDAC2作为脓毒症相关胆固醇代谢紊乱的一个候选保护性位点。