恩格列净通过Six1/Wnt4/NF-κB通路延缓自然肾脏衰老的作用与机制研究

《Biogerontology》：Empagliflozin slows down natural kidney senescence via Six1/Wnt4/NF-κB pathway

本研究针对年龄相关性肾损伤缺乏有效疗法的现状，探讨了SGLT-2抑制剂恩格列净（EMPA）对自然衰老肾脏的保护机制。研究人员通过动物和细胞实验发现，EMPA可显著降低衰老标志物P16和SA-β-gal的表达，并揭示该作用与激活Six1/Wnt4通路、抑制NF-κB及其下游炎症因子IL-1β/TNF-α密切相关，为延缓肾脏衰老提供了新靶点。

　　

与年龄相关的肾功能损害往往隐匿发生，已成为慢性肾衰竭的重要诱因，尤其当个体患有其他慢性疾病时更为突出。然而目前缺乏有效治疗手段。针对糖尿病患者的研究发现，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂恩格列净（EMPA）对衰老肾脏具有显著保护作用。在db/db小鼠模型中，EMPA被证实可改善肾纤维化并调节白细胞介素-1（IL-1）、IL-8等与衰老进程密切相关的炎症因子。

为此，研究人员在自然衰老的雄性C57小鼠肾组织中评估了肾脏衰老标志物P16和衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）。结果显示，与老年对照组相比，恩格列净治疗组（Old-EMPA）的P16和SA-β-gal表达显著下调，而年轻组这些标志物本底水平较低。RNA测序分析表明，这种保护效应与肾脏中Six1和Wnt4表达上调相关。蛋白质相互作用（PPI）分析进一步证实了Six1与Wnt4之间的分子互作。

在细胞层面，经EMPA处理后，衰老的原代肾小管上皮细胞（PRTECs）和HK-2细胞中Six1和Wnt4表达均呈现上调趋势，同时核因子κB（NF-κB）及其下游效应分子IL-1β、肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达受到抑制，最终显著改善了与衰老相关的病理改变。