受体酪氨酸激酶通路基因组改变在胆道癌中的全景分析：对靶向治疗策略的启示

《Journal of Gastrointestinal Cancer》：The Landscape of Genomic Alterations in Receptor Tyrosine Kinase Pathways in Biliary Cancers: Implications for Targeted Therapies

本研究针对胆道癌治疗响应低、生存期短的问题，系统分析了不同原发部位（肝内、肝外、胆囊）胆道癌中受体酪氨酸激酶（RTK）通路基因的突变与拷贝数变异。结果表明约49%-66%的胆道癌存在RTK通路改变，且不同部位变异谱存在显著差异，如FGFR2融合多见于肝内胆管癌，ERBB2改变多见于胆囊癌。该研究强调了基于原发部位的基因组检测对指导靶向治疗（如FGFR2、HER2、BRAF V600E抑制剂）的重要性，为个体化治疗提供了分子基础。

　　

胆道癌是一种高度恶性的消化道肿瘤，包括肝内胆管癌（iCCA）、肝外胆管癌（eCCA）和胆囊癌（GBC）。尽管其发病率相对较低，但死亡率极高，尤其是发生转移后，患者中位总生存期仅约12-13个月，五年生存率不足5%。传统的一线治疗方案为铂类联合吉西他滨化疗及免疫检查点抑制剂，但疗效有限，二线化疗的中位生存期甚至不足6个月。近年来，随着分子生物学的发展，研究发现胆道癌具有高度的异质性，不同原发部位的肿瘤在基因组改变上存在显著差异，尤其是受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路相关基因的变异，为胆道癌的精准治疗提供了新的方向。

为了深入解析胆道癌中RTK通路的基因组改变 landscape，并探讨其临床意义，研究人员Ioannis A. Voutsadakis在《Journal of Gastrointestinal Cancer》上发表了这项研究。该研究利用Memorial Sloan Kettering Cancer Center（MSK）和AACR项目GENIE的公开基因组数据，对412例肝内胆管癌、256例肝外胆管癌和233例胆囊癌样本进行了分析，聚焦于19个RTK通路相关基因（包括KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、FGFR1-4、NTRK1-3、PTEN、AKT1-3）的常见突变和拷贝数变异。

研究采用的主要技术方法包括：利用MSK-IMPACT靶向测序 panel 和GENIE联盟的 harmonized 基因组数据；通过cBioPortal平台进行数据提取和可视化；使用OncoKB数据库进行突变功能注释；统计方法涉及Fisher精确检验、Log Rank检验和Benjamini-Hochberg多重校正。

研究结果显示，RTK通路改变在胆道癌中普遍存在，但不同原发部位的变异谱显著不同。肝内胆管癌中，49%的病例存在RTK通路改变，其中FGFR2融合最为常见（占RTK改变病例的34%），且多见于IDH1突变阴性群体；肝外胆管癌中，66%的病例存在RTK通路改变，以KRAS突变（37.9%）和ERBB2改变（13.5%）为主；胆囊癌中，57.6%的病例存在RTK通路改变，ERBB2（16%）和PIK3CA（18.4%）突变较为突出。此外，研究还发现RTK通路改变与TP53突变、CDKN2A/B缺失显著相关，且携带RTK通路改变的肝内胆管癌患者总生存期更短。

结论部分强调，胆道癌的分子异质性要求根据原发部位进行基因组检测，以指导靶向治疗选择。目前，针对FGFR2融合、HER2扩增、BRAF V600E突变等的抑制剂已应用于临床，如futibatinib、pemigatinib、trastuzumab deruxtecan、dabrafenib联合trametinib等。此外，研究还指出IDH1突变、BAP1缺失等可能成为合成致死策略（如PARP抑制剂）的新靶点。该研究不仅为胆道癌的个体化治疗提供了理论依据，也为未来药物开发和临床试验设计指明了方向。