AML患者无关供者移植后环磷酰胺预防GVHD并发原发性移植失败：ALWP/EBMT大型队列研究揭示临床预后与挽救策略

《Bone Marrow Transplantation》：Outcomes of primary graft failure in acute myeloid leukemia patients following unrelated transplantation with post-transplant cyclophosphamide: a study from the ALWP/EBMT

【推荐语】本研究针对急性髓系白血病（AML）患者接受无关供者造血干细胞移植（UD-HSCT）后采用移植后环磷酰胺（PTCy）预防移植物抗宿主病（GVHD）时原发性移植失败（pGF）的发生率及临床结局问题，通过EBMT注册数据库对2497例患者进行分析。结果显示pGF发生率为5.6%，其中70.9%患者最终实现中性粒细胞恢复，二次移植可有效挽救部分患者。该研究为临床识别高风险患者和制定干预策略提供了重要依据。

　　

在造血干细胞移植（HSCT）领域，急性髓系白血病（AML）患者接受无关供者（UD）移植后，移植物抗宿主病（GVHD）的预防始终是影响疗效的关键环节。近年来，移植后环磷酰胺（PTCy）的应用显著降低了GVHD发生和非复发死亡率（NRM），成为备受关注的新策略。然而，PTCy在调控免疫的同时，也可能带来植入延迟、感染风险增加等问题，其中原发性移植失败（primary graft failure, pGF）更是一种罕见却致命的并发症。那么，在UD-HSCT中使用PTCy时，pGF的发生率究竟如何？受影响患者的预后怎样？能否通过干预手段改善其结局？这些问题的解答对临床实践具有重大意义。

为此，由Arnon Nagler等来自以色列Sheba医学中心及欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）急性白血病工作组（ALWP）的多国团队开展了一项大规模回顾性研究，成果发表于《Bone Marrow Transplantation》。该研究纳入2010–2022年间2497例接受8–10/10 HLA相合无关供者移植且采用PTCy预防GVHD的AML患者，重点分析其中141例发生pGF（定义为移植后30天内未达到ANC≥0.5×10⁹/L）患者的临床特征、恢复模式和生存结局。

研究人员利用EBMT注册数据库进行多中心回顾性分析，主要技术方法包括：1）使用累积发生率函数评估中性粒细胞恢复和竞争风险事件；2）通过Kaplan-Meier法计算总体生存（OS）和无白血病生存（LFS）；3）应用Cox比例风险模型进行多变量分析；4）将ANC恢复作为时间依赖性协变量纳入分析。该队列以外周血（PB）为主要干细胞来源（89.4%），其中55.7%患者接受减低强度预处理（RIC）。

移植结局与恢复模式

整体移植后30天中性粒细胞累计恢复率达92.6%，死亡未恢复率为1.8%，pGF发生率为5.6%。绝大多数pGF患者（77.3%）在后续30天内实现恢复，21例接受二次移植挽救，其中15例在未恢复状态下进行。pGF后II–IV级和III–IV级急性GVHD发生率分别为15.5%和3.6%，而1年慢性GVHD发生率为11.7%。

生存与风险因素

pGF患者1年非复发死亡率（NRM）和复发率（RI）分别为22.1%和22.4%，1年LFS和OS分别为59%和55.5%。多变量分析显示，ANC恢复（HR=0.46）、KPS≥90（HR=0.37）以及移植时处于完全缓解（CR）状态（HR=2.66，p<0.001）是影响总体生存的独立因素。此外，非CR状态、KPS<90及RIC方案也与较差预后显著相关。

死亡原因与挽救治疗

研究期间53例死亡患者中，疾病复发是首要原因（41.2%），移植失败占21.5%，感染占17.6%，GVHD相关死亡仅占5.9%。15例未恢复状态下接受二次移植的患者中，部分获得成功挽救，突显了二次移植在pGF管理中的潜在价值。

研究人员在讨论中指出，本研究观察到pGF发生率较低（5.6%），显著低于既往使用钙调磷酸酶抑制剂预防GVHD的UD移植报道，可能与PTCy诱导免疫耐受、上调调节性T细胞（Treg）等机制有关。更重要的是，绝大多数pGF患者最终实现延迟恢复，这为临床干预争取了时间窗口。此外，研究确认了干细胞来源（外周血优于骨髓）、疾病状态和患者一般状况（KPS）对预后的显著影响，为识别高风险患者和优化移植策略提供依据。

该研究首次聚焦于PTCy在UD移植中pGF的发生率与结局，填补了这一领域的证据空白。结果证实，尽管pGF仍是一种严重并发症，但其发生率较低，且相当比例患者可经自发恢复或二次移植获得挽救。未来需进一步探索优化植入策略、降低感染风险及改善支持治疗，以提升pGF患者的生存结局。