人类脂肪与肌肉组织中外泌体生物合成通路的遗传调控及其与肥胖和胰岛素抵抗的关联研究

《International Journal of Obesity》：Genetic regulation of exosome biogenesis pathway in human adipose and muscle tissue and association with obesity and insulin resistance

本研究针对外泌体在肥胖和胰岛素抵抗（IR）中的作用机制尚不明确的科学问题，由研究人员开展了外泌体通路基因的遗传调控分析。通过基因组表达与基因型数据，发现脂肪组织中96个、肌肉组织中15个外泌体通路基因表达与糖代谢性状相关，鉴定出多个cis-eQTL位点，并验证GWAS肥胖相关SNP可能通过调控外泌体生物通路影响疾病风险，为代谢疾病机制研究提供了新视角。

　　

动物研究已证实外泌体特征与肥胖及胰岛素抵抗（IR）存在关联。尽管外泌体可通过其大分子 cargo（如蛋白质、核酸）介导细胞间通讯，但人类外泌体生成的遗传调控因素仍不清楚。

研究人员利用非洲美国人群表达与代谢遗传学（AAGMEx）队列的全基因组表达和基因型数据，聚焦于自行整理的262个“外泌体通路”基因，系统分析了这些基因在脂肪和肌肉组织中的表达与IR、肥胖的关联，并探究单核苷酸多态性（SNP）对基因表达变异的影响。通过整合欧洲裔人群的公开基因表达数据、全基因组关联研究（GWAS）资源及生物信息学方法，进一步验证了肥胖相关遗传变异对外泌体通路基因的调控作用。

结果显示：脂肪组织中96个、肌肉组织中15个外泌体通路基因的转录水平与糖代谢性状（如体重指数BMI、胰岛素敏感性）显著相关，且存在跨祖先人群的关联重复证据。cis-表达数量性状位点（cis-eQTL）分析在脂肪和肌肉组织中分别鉴定出45和65个cis-e基因（cis-eGenes），其中脂肪组织内26个cis-e基因同时与糖代谢性状相关。基于SNP-基因关联整合分析，进一步发现35个（GWAS目录）和82个（UKBB GWAS数据集）脂肪组织表达的外泌体基因（如AHNAK、RAP2A）可能是糖代谢性状相关SNP的靶基因。

结论指出：外泌体通路基因在脂肪与肌肉组织中的表达不仅与肥胖和IR密切相关，其部分表达变异受SNP调控。此外，GWAS鉴定的糖代谢性状相关SNP可能通过干扰外泌体生物合成通路，进而促成肥胖及相关糖代谢疾病的发生。