晚年血压变异性与长期认知结局的性别及ApoE基因交互作用研究

《Journal of Human Hypertension》：Late-life, visit-to-visit blood pressure variability and its association with sex-specific long-term cognitive outcomes

本刊推荐：为探究晚年访视间血压变异性（BPV）对长期认知结局的性别差异及ApoE ε4等位基因的调节作用，研究人员对ASPREE试验中19114名认知完好的社区老年人开展中位8.3年随访研究。发现高收缩压BPV可独立增加男性痴呆风险（HR=1.33）及两性认知下降风险（HR=1.17），且ApoE ε4缺失女性痴呆风险显著升高（HR=1.39）。该研究为BPV作为认知风险标志物的精准防控提供新证据。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，痴呆症已成为严峻的公共卫生挑战。最新预测显示，2050年全球痴呆患者将达1.528亿，较2019年增长近两倍。在众多风险因素中，高血压被视为最可干预的关键靶点——未治疗的高血压患者痴呆风险增加42%。然而近年来，学者们发现血压的波动性可能比平均血压水平更具预测价值。这种被称为血压变异性（BPV）的指标，即在多次随访中血压的波动程度，正在成为认知健康研究的新焦点。

现有研究多局限于中年高血压人群或短期随访，对认知完好老年人的长期影响尚不明确。更值得注意的是，性别这一重要生物学变量以及最强遗传风险因子ApoE ε4等位基因的调节作用，在BPV与认知关系的探讨中仍存在空白。正是基于这些科学问题，Michael E. Ernst教授团队利用ASPREE（ASPirin in Reducing Events in the Elderly）试验这一独特平台，开展了长达13年的前瞻性研究。

研究人员巧妙运用ASPREE试验及其延伸研究ASPREE-XT的数据，构建了一个精准的科学研究框架。所有19114名参与者均为70岁以上（美国少数族裔65岁以上）、无心血管疾病、痴呆及严重认知障碍的社区老年人。通过标准化血压测量流程（依据美国心脏协会指南使用经过验证的示波设备，每次测量三次取平均值），计算基线、第1年和第2年访视的收缩压标准差（SD）作为长期BPV指标。认知评估采用标准化组合测试，包括修改版简易精神状态检查（3MS）评估整体认知，霍普金斯词语学习测验修订版（HVLT-R）评估延迟情景记忆，控制性口语词语联想测验（COWAT）评估语言流畅性，符号数字模态测验（SDMT）评估处理速度和注意力。痴呆诊断由不知情的临床专家小组依据DSM-IV标准裁定，认知下降（CIND）定义为同一测试连续两次得分较基线下降≥1.5个标准差。

关键技术创新点体现在三个方面：首先，采用长达两年的BPV评估窗口（三次访视）更准确捕捉长期波动特征；其次，通过事先按性别分层分析，避免传统统计方法可能掩盖的性别差异；最后，首次在大型队列中探讨ApoE ε4基因型对BPV-认知关系的调节效应。统计模型经过多轮调整，包括人口学特征、心血管风险因素、平均血压和降压药物使用等潜在混杂因素。

研究结果

血压变异性与痴呆发病率

经过中位8.3年随访，男性最高BPV三分位组相比最低组痴呆风险显著增加33%（HR=1.33, 95%CI 1.10-1.61），而女性整体未达统计学显著性（HR=1.15, 0.96-1.38）。当BPV作为连续变量分析时，男性风险每单位增加9%（p=0.009），女性无显著关联。

血压变异性与认知下降

中位7.3年随访显示，两性最高BPV三分位组认知下降风险均增加17%（男性HR=1.17, 1.06-1.30；女性HR=1.17, 1.07-1.28）。线性模型进一步证实，较高BPV与3MS和HVLT-R测试得分加速下降相关，女性SDMT下降速率也显著加快。

ApoE基因型分层分析

在81%完成基因分型的参与者中，ApoE ε4携带者痴呆发病率显著高于非携带者（16.1/1000人年 vs 6.87/1000人年）。分层分析揭示重要现象：缺乏ε4等位基因的女性，最高BPV组痴呆风险增加39%（HR=1.39, 1.04-1.84）；而两性ε4非携带者的认知下降风险均显著升高（男性HR=1.25, 1.09-1.43；女性HR=1.14, 1.01-1.29）。

敏感性分析

将BPV评估窗口扩展至四年（增加第3年访视）或使用绝对真实变异性（ARV）替代标准差，主要结果保持稳健，证实研究发现的可重复性。

讨论与结论

本研究首次系统揭示晚年访视间收缩压变异性对长期认知结局的影响存在性别和ApoE基因型双重修饰效应。男性普遍表现出更高的痴呆易感性，而女性风险主要集中在ApoE ε4非携带者群体。这一发现为理解BPV的神经病理机制提供新视角：ε4缺失个体的认知损害可能更多由血管性病理介导，而对阿尔茨海默病病理主导的ε4携带者，BPV的预测效力相对较弱。

从生理机制角度，高BPV可能反映自主神经调节功能衰退，导致脑血流灌注不稳定，进而通过内皮功能障碍、脑小血管病变、动脉僵硬度增加等途径损害认知功能。性别差异则可能源于血管性痴呆的流行病学特征（男性更高发）以及生命周期风险因素暴露时序的性别特异性。

研究优势包括大规模社区样本、标准化认知评估、痴呆事件专家裁定及长达十年随访。局限性在于健康幸存者偏差可能低估风险，且未能动态监测降压药物变更对BPV的影响。

临床意义上，该研究提示血压管理需超越单纯控制平均值，应关注长期波动特征。未来研究需明确BPV的临床截断值及其作为治疗靶点的可行性，为个性化认知保护策略提供依据。随着精准医学发展，结合性别和ApoE基因型的血压管理方案，可能成为维护老年认知健康的新途径。

这项发表于《Journal of Human Hypertension》的研究，不仅证实晚年血压波动性是认知衰退的独立风险标志，更开创性地揭示其与遗传背景的复杂交互作用，为老年认知障碍的早期预警和干预提供重要科学依据。