TRANSLATE2前瞻性队列研究揭示类风湿关节炎相关间质性肺病基线特征及其危险因素

《Joint Bone Spine》：Baseline Characteristics of the TRANSLATE2 Cohort: a Prospective Study on Rheumatoid Arthritis-associated Interstitial Lung Disease

本研究旨在探讨类风湿关节炎（RA）患者发生间质性肺病（ILD）的遗传与非遗传决定因素。研究人员通过建立全国性、多中心、前瞻性病例对照TRANSLATE2队列（NCT04227535），纳入506例患者（275例RA-ILD，231例RA-noILD），系统收集基线临床资料并建立生物样本库。结果发现RA-ILD患者多为男性（48.4% vs 29.9%），且RA发病年龄更大（52.2岁 vs 45.8岁）；多因素分析确认男性（OR=1.82）和晚发RA（每10年OR=1.28）是ILD的独立危险因素。该研究为深入解析RA-ILD的遗传架构、风险因素和自然史提供了宝贵资源。

　　

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种常见的自身免疫性疾病，其主要特征是慢性滑膜炎和关节破坏。然而，关节外的表现，特别是肺部并发症，正日益成为影响患者预后的关键因素。其中，类风湿关节炎相关间质性肺病（RA-ILD）是RA最严重且可能致命的并发症之一，其病理特征为肺间质的炎症和纤维化，导致肺功能进行性下降。尽管RA-ILD的临床意义重大，但其发病机制、确切的危险因素以及自然病程仍不甚明了。目前的研究多基于回顾性分析或小样本量，缺乏高质量的前瞻性数据，这限制了对该疾病本质的深入理解，也阻碍了有效预防和早期干预策略的开发。因此，迫切需要一项设计严谨、大规模的前瞻性研究来系统描绘RA-ILD的特征，并探寻其背后的决定因素。

为了回答上述问题，由Pierre-Antoine Juge、Marie-Pierre Debray等多位学者领导的研究团队在《Joint Bone Spine》杂志上发表了题为“Baseline Characteristics of the TRANSLATE2 Cohort: a Prospective Study on Rheumatoid Arthritis-associated Interstitial Lung Disease”的研究论文，介绍了TRANSLATE2队列的基线特征。这是一项全国性、多中心、前瞻性病例对照研究（NCT04227535），旨在深入探究RA-ILD的遗传和非遗传决定因素。

研究人员开展此项研究主要采用了几个关键技术方法：研究建立了全国多中心前瞻性病例对照TRANSLATE2队列，连续纳入符合ACR/EULAR 2010分类标准的RA患者，其中病例为经胸部高分辨率计算机断层扫描（HRCT）确诊的RA-ILD患者，对照组为经HRCT确认无ILD的RA患者，计划进行5年随访；在基线时系统收集所有参与者的人口统计学和临床数据；采集血液样本进行集中生物样本库建设，储存DNA、RNA和血清，用于后续遗传和生物标志物研究；对RA-ILD患者的胸部HRCT扫描进行集中审阅以确定HRCT模式（如寻常型间质性肺炎[UIP]和非特异性间质性肺炎[NSIP]）；采用单变量和多变量逻辑回归模型分析ILD的相关因素。

结果

基线人群特征

研究共纳入506名参与者，包括275名RA-ILD患者（病例）和231名无ILD的RA患者（对照）。基线分析显示，RA-ILD病例组与RA-noILD对照组在多个方面存在显著差异。RA-ILD患者中男性比例更高（48.4% 对比 29.9%），入组时的平均年龄更大（66.6 ± 9.9岁 对比 58.5 ± 13.2岁），并且RA的发病年龄也更晚（52.2 ± 14.7岁 对比 45.8 ± 14.3岁）。这些差异提示男性性别和较晚的发病年龄可能与RA-ILD的发生存在关联。

ILD的关联因素分析

为了明确哪些因素是ILD的独立危险因素，研究人员进行了逻辑回归分析。单变量分析确认了上述基线特征的差异具有统计学意义。在多变量分析中，即使在调整了其他潜在混杂因素后，男性性别（比值比[OR] 1.82；95%置信区间[CI] 1.06, 3.14）和较大的RA发病年龄（每增加10岁，OR 1.28；95% CI 1.10, 1.50）仍然是RA-ILD的独立显著关联因素。这表明，男性RA患者以及那些在较大年龄时才确诊RA的患者，发生ILD的风险更高。

ILD的HRCT模式分布

对于RA-ILD患者，研究团队对其入组时的胸部HRCT影像进行了集中评估，以确定具体的间质性肺炎模式。分析结果显示，最常见的HRCT模式是确定性寻常型间质性肺炎（Definite Usual Interstitial Pneumonia, UIP），占39.3%，其次是非特异性间质性肺炎（Non-Specific Interstitial Pneumonia, NSIP），占17.8%。UIP模式通常与更差的预后相关，这一分布在很大程度上解释了RA-ILD患者总体预后不佳的临床观察。

ILD患者的呼吸系统状况

在入组时，尽管部分患者可能处于疾病早期，但已有67.3%的RA-ILD患者报告存在呼吸道症状。肺功能检查揭示了客观的生理学损害：患者的平均用力肺活量占预计值百分比（FVC % predicted）为87.6% (±21.7)，而平均一氧化碳弥散量占预计值百分比（DL_CO % predicted）为58.4% (±18.8)。DL_CO的显著降低尤为突出，表明RA-ILD患者存在明显的气体交换功能障碍，这通常是ILD的特征性表现。

结论与讨论

本研究详细报告了大规模前瞻性TRANSLATE2队列的基线特征，初步揭示了RA-ILD患者与非ILD的RA患者在人口统计学和临床特征上的显著差异。最重要的发现是确认了男性性别和较晚的RA发病年龄是RA-ILD的独立危险因素。这一结果与先前的一些回顾性研究相符，但通过前瞻性设计和严格的病例确认（均经HRCT证实）提供了更高级别的证据。HRCT模式的分布，特别是UIP模式的高占比，强调了RA-ILD的严重性及其对患者生存质量的潜在影响。同时，基线时已观察到的呼吸道症状和明显的肺功能损害，凸显了在RA患者中进行早期肺部筛查和长期监测的必要性。

TRANSLATE2队列的建立及其深入的基线表型分析具有多重重要意义。首先，它为解决RA-ILD研究领域长期存在的样本量小、数据质量参差不齐等问题提供了宝贵的资源。这个全国性、多中心的队列确保了患者的代表性，前瞻性设计则能最大限度地减少回忆偏倚，并允许研究者观察疾病的动态演变。其次，研究中建立的集中生物样本库（包含DNA、RNA和血清）为未来从遗传学、转录组学和血清生物标志物角度深入探索RA-ILD的发病机制奠定了坚实的基础。通过结合详细的临床表型和多组学数据，未来研究有望揭示新的疾病亚型、发现用于早期诊断和预后判断的生物标志物、识别关键的致病基因和通路。

总之，TRANSLATE2研究标志着在理解RA-ILD这一复杂且严重的疾病方面迈出了关键一步。其提供的全面且深度表型化的数据集，为后续揭示RA-ILD的遗传架构、阐明环境与遗传因素的相互作用、描绘其自然病史并最终改善患者预后提供了独一无二的平台和机遇。