Periostin通过整合素αVβ3通路促进变应性角结膜炎炎症与新生血管形成的机制研究

《Journal of Allergy and Clinical Immunology》：Periostin promotes inflammation and neovascularization in atopic keratoconjunctivitis

【编辑推荐】为阐明变应性角结膜炎(AKC)的发病机制，研究人员以Periostin/整合素αVβ3通路为靶点，通过基因敲除和抑制剂干预发现该通路可同时调控2型/非2型炎症反应和角膜新生血管形成，为AKC治疗提供了新策略。

　　

在眼科疾病领域，变应性角结膜炎（Atopic Keratoconjunctivitis, AKC）是一种令人困扰的慢性过敏性疾病。患者不仅常年饱受眼痒、红肿之苦，更可能因角膜病变导致视力受损。特别值得关注的是，这种疾病往往伴随角膜新生血管的形成——正常情况下透明的角膜本应是无血管组织，新生血管的侵入不仅影响光线穿透，还会引发瘢痕化，最终造成不可逆的视力下降。尽管临床上已知AKC与2型免疫反应密切相关，但具体是什么分子在背后推动疾病进展，尤其是如何导致角膜新生血管这一严重并发症，科学界至今未能完全阐明。

近年来，科学家们将目光投向了一种名为Periostin的细胞外基质蛋白。在过敏性疾病患者体内，Periostin水平显著升高，它作为2型炎症的下游分子，在AKC患者的泪液和结膜组织中异常高表达，且与疾病严重程度呈正相关。然而，Periostin究竟是通过什么机制参与AKC的病理过程？它是否直接驱动角膜新生血管的形成？这些问题成为领域内亟待解决的关键科学问题。

为了回答这些疑问，由Satoshi Nunomura、Yasuhiro Nanri等学者组成的研究团队开展了一项深入探索。他们利用自发出现AKC样眼部病变的小鼠模型——面部特应性皮炎伴搔抓（FADS）模型，系统研究了Periostin在疾病中的作用机制。这项研究最终发表在过敏与临床免疫学领域的权威期刊《Journal of Allergy and Clinical Immunology》上，为AKC的靶向治疗带来了新的希望。

研究团队主要运用了基因工程小鼠模型构建、组织病理学分析、免疫组织化学染色、蛋白质表达检测等关键技术方法。特别值得一提的是，他们通过对FADS小鼠进行基因改造，成功获得了Periostin缺陷的FADS小鼠，为直接验证Periostin功能提供了理想工具。同时，研究人员还使用了特异性整合素α_Vβ₃抑制剂CP4715进行药理干预实验，从遗传学和药理学两个层面相互印证研究结果。

结果

Periostin缺失改善AKC样眼部病变

通过对比野生型FADS小鼠和Periostin缺陷FADS小鼠，研究人员发现基因敲除Periostin后，小鼠角膜上皮增生明显减轻，同时角膜基质和结膜中的炎症细胞浸润显著减少。特别值得注意的是，Periostin缺失不仅影响了典型的2型炎症相关细胞（如肥大细胞和T_H2细胞），还对中性粒细胞等非2型炎症细胞有抑制作用，表明Periostin在AKC病理过程中具有广泛的炎症调控作用。

Periostin/α_Vβ₃整合素通路调控NF-κB活化

机制探索方面，研究显示Periostin通过与其受体整合素α_Vβ₃结合，激活了关键的炎症信号通路NF-κB。在Periostin缺陷小鼠中，NF-κB的活化程度明显降低，这可能是炎症反应得以缓解的重要原因。这一发现将Periostin与经典的炎症信号通路直接联系起来，为理解其分子机制提供了重要线索。

抑制Periostin/α_Vβ₃通路减轻角膜新生血管

最令人振奋的发现来自于对角膜新生血管的观察。研究团队证实，无论是遗传学上敲除Periostin，还是药理学上使用整合素α_Vβ₃抑制剂CP4715，都能显著抑制FADS小鼠角膜新生血管的形成。进一步机制研究表明，这种抑制作用与血管内皮生长因子A（VEGF-A）及其受体VEGF-R2的表达下调密切相关。在角膜上皮、基质和血管内皮细胞中，VEGF-A/VEGF-R2信号通路的活性均因Periostin/α_Vβ₃通路被抑制而减弱。

靶向Periostin/α_Vβ₃整合素通路的治疗潜力

药理干预实验结果显示，CP4715处理能够模拟Periostin基因敲除的表型，有效缓解FADS小鼠的AKC样病变。这证明通过小分子抑制剂靶向Periostin下游信号通路是可行的治疗策略，为临床转化提供了直接依据。

本研究通过系统的实验证明，Periostin作为AKC病理过程中的关键分子，通过整合素α_Vβ₃受体激活NF-κB信号通路，驱动炎症反应和角膜新生血管形成。值得注意的是，Periostin同时调控2型和非2型炎症反应，这一发现扩展了我们对AKC免疫病理机制的认识。更重要的是，研究首次明确了Periostin通过调控VEGF-A/VEGF-R2轴促进角膜新生血管的具体机制，为理解这一严重并发症提供了新的视角。

从转化医学角度，这项研究的价值尤为突出。它不仅阐明了Periostin在AKC中的核心作用，还验证了靶向Periostin/α_Vβ₃整合素通路的治疗策略的可行性。相比于传统的抗过敏治疗，针对这一通路可能更直接地干预疾病的关键环节，特别是对于抑制角膜新生血管这一目前临床治疗难题具有特别意义。研究结果为开发AKC的新型靶向药物奠定了坚实的理论基础，为改善患者预后、防止视力损伤带来了新的希望。