《Journal of Diabetes and its Complications》：Soluble tumor necrosis factor receptors (sTNFRs) as biomarkers for diabetic kidney disease
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糖尿病肾病（DKD）进展与心血管事件风险预测中，sTNFR1和sTNFR2作为新型生物标志物展现出优于传统指标（如尿白蛋白排泄率）的预测能力，独立关联DKD进展及心血管疾病发生。研究需进一步明确其动态变化与肾脏功能损失的关系，以及肾保护药物对其水平的影响。
作者：Emily Moroney、Monika A. Niewczas、Elif I. Ekinci、Richard J. MacIsaac
澳大利亚维多利亚州菲茨罗伊市圣文森特医院内分泌与糖尿病科
摘要
多种生物标志物与糖尿病肾病（DKD）的进展以及其相关的心血管事件和死亡风险增加有关。慢性炎症在DKD的进展中起着重要作用。肿瘤坏死因子α（TNF-α）是一种主要的促炎细胞因子，它可以与可溶性受体（sTNFR）结合，并被认为与DKD的发病机制有关。sTNFR是一类膜蛋白，能够调节基因表达并激活细胞死亡途径。研究显示，1型（sTNFR1）和2型（sTNFR2）受体的高水平与DKD的进展密切相关，尤其是与肾小球滤过率（GFR）的快速下降和肾衰竭的进展有关。这些受体比现有的风险标志物更能有效预测DKD的进展。此外，sTNFR1和sTNFR2的高水平还能预测糖尿病患者的心血管疾病发生和死亡风险。需要进一步的研究来明确循环中sTNFR水平变化与肾功能丧失进展之间的时间关系，同时还需要研究具有肾脏保护作用的药物对sTNFR水平的影响。
引言
全球糖尿病的患病率正在迅速上升，据估计，从2021年的10.5%将增加到2045年的12.2%，到2045年将有7.8亿成年人受到影响。大约30-40%的糖尿病患者会发展成糖尿病肾病（DKD）。因此，糖尿病是全球慢性肾病（CKD）的主要原因之一，在高收入和中等收入国家尤为普遍。CKD带来的经济负担、高发病率和死亡率凸显了优化糖尿病患者的肾病诊断和管理的公共卫生重要性。目前的临床标志物在准确判断患者DKD进展风险方面存在不足。多种新的生物标志物已被发现能够更有效地预测糖尿病患者的肾功能快速下降和/或白蛋白尿的增加。与肿瘤坏死因子（TNF）受体相关的潜在生物标志物已被证实是DKD进展的强有力预测因子，因为TNFα通路在DKD的发生和发展中起着关键作用。最近的研究表明，血清中可溶性TNF受体（sTNFR）的水平与DKD的进展有关，且可能比单纯的蛋白尿更能预测肾功能快速下降和终末期肾病（ESKD）的发生。本文简要回顾了支持sTNFR受体水平作为DKD发展及心血管疾病预测因子的相关证据。DKD患者发生心血管疾病的风险也更高，越来越多的证据表明sTNFR家族在糖尿病背景下可作为心血管疾病的强有力预测因子。
糖尿病肾病概述
长期以来，糖尿病肾病（DKD）被定义为一种基于糖尿病患者出现白蛋白尿和/或肾小球滤过率（GFR）下降的临床诊断。传统上认为，DKD的自然进展是从微量白蛋白尿到大量白蛋白尿或蛋白尿，随后是GFR的下降。然而，这种关于DKD的模型以及白蛋白尿作为DKD标志物的有效性受到了越来越多的质疑，因为许多患者并未经历明显的白蛋白尿阶段就出现了GFR下降。
DKD的发病机制
如上所述，高血糖、高血压、血脂异常、白蛋白尿、肥胖和亚临床炎症都参与了糖尿病患者的CKD的发生和发展。系膜扩张和基底膜增厚是DKD早期的结构变化。随着DKD的进展，主要的病理特征是肾小球和肾小管-间质组织的纤维化损伤。高血糖通过刺激这些组织导致损伤。
sTNFR超家族
TNF超家族包括29种受体和19种配体，它们参与炎症反应、免疫调节、细胞生长和细胞凋亡。TNF受体（TNFRs）有可溶性和膜结合两种形式，其特征是含有一个富含半胱氨酸的结构域（CRD），该结构域可以结合TNF配体。TNFRs被分为三类：触发细胞凋亡的死亡受体、促进细胞存活和免疫调节的激活受体，以及诱饵受体。TNF-α是该家族中的关键细胞因子，负责调节炎症和免疫功能。
支持sTNFRs作用的证据
2012年，Joslin 2型糖尿病和肾脏并发症遗传学研究首次发现循环中的sTNFR水平与DKD的进展有关。这项针对410名2型糖尿病（T2DM）患者的研究表明，循环中高水平的sTNFR1可以预测患者是否会出现终末期肾病（ESRD），无论是否存在蛋白尿。这一发现后来也在1型糖尿病（T1DM）患者中得到了验证。
sTNFR与传统DKD生物标志物的比较
将sTNFR测量纳入DKD风险分层和疾病监测的临床应用表明，sTNFR在疾病进展方面的敏感性优于目前使用的其他指标。在2012年的T2DM研究中，sTNFR1的C指数在预测ESRD方面优于白蛋白排泄率（AER）的C指数，无论患者是否有蛋白尿。
sTNFR受体在DKD中的蛋白质组学作用
蛋白质组学技术的发展使我们能够分析更多与DKD相关的蛋白质。通过OLINK和SOMAscans等平台，我们现在可以分析蛋白质组中的数百种蛋白质，而不仅仅是以前主要针对特定蛋白质的方法。初步的蛋白质组学研究表明，sTNFR1和sTNFR2与炎症和细胞凋亡增加有关，同时也与肾脏病变相关。
结论
尽管在DKD的治疗和生化途径及靶点方面取得了突破性进展，但糖尿病肾病的发病率和死亡率仍然很高。确定可靠的预后生物标志物对于早期发现和监测DKD至关重要，这有助于研究、设计有效的临床试验，并最终制定个性化的DKD治疗方案。研究表明，sTNFR水平是DKD的一个独立风险因素。
作者贡献声明
Emily Moroney：撰写及审稿。
Monika A Niewczas：撰写及审稿。
Elif I Ekinci：撰写及审稿。
Richard J MacIsaac：撰写及审稿，撰写初稿。
资助
R MacIsaac的研究工作得到了SVMH研究基金和澳大利亚糖尿病协会-AstraZeneca糖尿病研究项目的支持。此外，该研究还得到了澳大利亚加速糖尿病创新中心（ACADI）以及美国国立卫生研究院（R01DK123459、R61DK131915）的资助。
利益冲突声明
R MacIsaac曾接受过诺和诺德（Novo Nordisk）、赛诺菲（Servier）、美敦力（Medtronic）、Rebecca Cooper医学研究基金会、圣文森特医院研究基金会、Juvenile糖尿病研究基金会、Grey Innovations、澳大利亚糖尿病研究信托/计划以及澳大利亚国家卫生与医学研究委员会的资助。他还曾因演讲获得礼来（Eli Lilly）、诺和诺德（Novo Nordisk）、赛诺菲安万特（Sanofi Aventis）、默克雪兰诺（Merck Sharp & Dohme）、诺华（Novartis）和勃林格殷格海姆（Boehringer Ingelheim）的酬金。
致谢
作者感谢墨尔本圣文森特医院的Varuni Obeyesekere在本文图表制作方面提供的帮助。
