短双歧杆菌207-1后生元通过daf-2/daf-16通路改善高糖诱导的线虫糖脂代谢紊乱

《Journal of Functional Foods》：Postbiotic Bifidobacterium. breve 207–1 ameliorates high glucose-induced glycolipid metabolic disorders in C. elegans via the daf-2/daf-16 signaling pathway

本研究推荐：为解决高糖饮食引发的糖脂代谢紊乱问题，研究人员探讨了后生元Bifidobacterium breve 207-1在C. elegans模型中的作用。结果表明，该后生元通过抑制daf-2、激活daf-16信号轴，显著降低葡萄糖、糖原和甘油三酯水平，减少ROS/脂褐素积累，并延长寿命。这为靶向胰岛素/FOXO通路干预代谢综合征提供了新策略。

　　

随着全球经济发展和生活水平提高，肥胖及相关代谢性疾病（如高脂血症、高血糖和胰岛素抵抗）的发病率急剧上升，已成为严峻的公共卫生危机。据《2024年世界肥胖报告》预测，到2035年全球约54%的成年人将受到超重或肥胖影响。高脂高糖饮食是代谢紊乱的核心驱动因素，它会破坏糖脂稳态，诱导氧化损伤，促进脂质积聚，严重危害个体健康。虽然临床药物可部分缓解代谢异常，但常伴随胃肠道副作用。因此，寻找安全有效的干预策略迫在眉睫。

近年来，益生菌干预显示出改善代谢紊乱的潜力，特别是双歧杆菌和乳酸杆菌等菌株，能通过多种机制调节葡萄糖和脂质代谢。然而，活菌制剂在加工、储存和消化道传输过程中易失活，且存在剂量和长期安全性担忧。在此背景下，后生元（定义为“无生命微生物和/或其组分，具有健康益处”）因其安全性和稳定性成为研究新焦点。其中，短双歧杆菌（Bifidobacterium breve）207-1在调节肠道菌群组成、免疫反应和肠道屏障功能方面展现出独特潜力，但其后生元形式是否能改善糖脂代谢紊乱及其机制尚不清楚。

为此，研究人员在《Journal of Functional Foods》上发表论文，探讨了后生元B. breve 207-1在高糖饮食诱导的秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）模型中改善糖脂代谢紊乱的作用及机制。

本研究主要采用了以下关键技术方法：利用高糖（50 mM）饲料建立C. elegans糖脂代谢紊乱模型；通过生化试剂盒测定线虫体内葡萄糖、糖原和甘油三酯（TG）含量；采用油红O染色观察脂质积聚；使用H2DCFDA荧光探针检测活性氧（ROS）水平，并评估脂褐素积累；进行寿命分析以观察干预对健康寿命的影响；通过实时定量PCR（qRT-PCR）技术检测糖代谢（如hxk-2、gpd-2、pyk-2、gsy-1、pygl-1）、脂代谢（如fat-7、acs-2、cpt-4、nhr-49、mdt-15、sbp-1）及daf-2/daf-16/sod-3信号通路相关基因的表达变化。

3.1. 后生元B. breve 207-1干预对线虫葡萄糖和糖原水平的影响

高糖饮食显著升高了线虫的葡萄糖和糖原水平。后生元B. breve 207-1干预后，葡萄糖和糖原含量呈剂量依赖性降低，中、高剂量组效果尤为显著，表明该后生元能有效缓解高糖引起的糖代谢紊乱。

3.2. 后生元B. breve 207-1干预对线虫脂质积聚的影响

高糖模型组线虫的甘油三酯（TG）水平和油红O染色显示的脂滴沉积均显著增加。后生元干预后，TG含量和脂滴积聚均呈剂量依赖性减少，中、高剂量组与阳性对照药奥利司他效果相当，证实其后生元能有效抑制脂质异常积累。

3.3. 后生元B. breve 207-1干预对线虫ROS和脂褐素的影响

高糖饮食导致线虫体内ROS和脂褐素（衰老标志物）水平显著升高。后生元B. breve 207-1干预可剂量依赖性地降低ROS和脂褐素积累，高剂量组效果接近阳性对照，表明其具有较强的抗氧化和延缓细胞衰老的作用。

3.4. 后生元B. breve 207-1对线虫寿命的影响

高糖饮食显著缩短了线虫的平均寿命（12.45天 vs 对照组14.88天）。后生元干预呈现剂量依赖性延寿效应：中剂量组寿命恢复至14.56天，高剂量组进一步延长至16.01天，甚至超过对照组，说明高剂量后生元能逆转高糖驱动的衰老进程。

3.5. 后生元B. breve 207-1通过daf-2/daf-16重塑机体代谢

基因表达分析显示，后生元B. breve 207-1能显著抑制胰岛素受体基因daf-2的表达，解除其对转录因子daf-16（FOXO同源物）的抑制，从而激活daf-16。下游机制包括：上调糖酵解基因（hxk-2、gpd-2、pyk-2），下调糖原合成基因（gsy-1、pygl-1），促进葡萄糖分解、抑制糖原储存；同时，下调脂肪合成基因fat-7，上调脂肪酸β-氧化基因acs-2、cpt-4及其调控因子nhr-49（PPARα同源物），抑制脂质生成、促进脂质分解；此外，激活抗氧化基因sod-3，增强氧化应激防御能力。这些变化共同协调了糖脂代谢稳态，并贡献于寿命延长。

本研究首次阐明后生元B. breve 207-1通过保守的daf-2/daf-16信号通路，整合调节糖代谢、脂代谢和氧化应激反应，从而改善高糖诱导的代谢紊乱并延长寿命。其重要意义在于：一方面，为代谢综合征的干预提供了新型后生元策略，避免了活菌制剂的安全性和稳定性问题；另一方面，从进化保守的胰岛素/FOXO通路视角揭示了微生物代谢产物协调能量稳态与衰老进程的分子网络，为开发靶向该通路的膳食补充剂或药物提供了理论依据。未来研究可进一步解析后生元中特定活性成分（如肽聚糖、脂磷壁酸、胞外多糖）的作用，并利用基因突变体验证通路必要性，推动其向临床应用转化。