三价铬通过直接结合乙酰化赖氨酸介导六价铬毒性的分子机制

《Journal of Trace Elements in Medicine and Biology》：Trivalent Chromium Interacts Directly with Acetylated Lysine

本文揭示了六价铬(Cr(VI))毒性的新机制：其还原产物三价铬(Cr(III))可直接特异性结合乙酰化组蛋白的赖氨酸残基。通过高分辨率质谱技术，研究团队在合成肽和细胞模型中证实了Cr(III)与蛋白质翻译后修饰的特异性相互作用，为阐释铬的跨器官毒性提供了分子层面新见解。

　　

^Highlight

^{Cr(III)，而非Cr(VI)，直接结合组蛋白H3.2肽段上的乙酰化赖氨酸}

为阐明铬的价态（三价vs六价）和赖氨酸乙酰化在介导铬-蛋白质相互作用中的角色，我们采用还原肽模型策略。合成了组蛋白H3.2肽段的两种变体：含三个赖氨酸残基（K2、K3、K22）的天然形式和三乙酰化衍生物。通过高分辨率质谱分析验证电离模式和谱图精度（图1）。对于天然肽段（理论单同位素质量2750.6），观测到m/z为917.87的[M+3H]³⁺离子，与预期完全吻合。乙酰化肽段（理论质量2876.6）则检测到m/z为959.21的[M+3H]³⁺离子，证实乙酰化修饰成功引入。

将肽段分别与Cr(III)或Cr(VI)孵育后，质谱分析揭示显著差异：Cr(III)与乙酰化肽段特异性结合，形成明确的加合物峰（m/z 1002.54），而天然肽段未见结合。相反，Cr(VI)处理组未检测到任何价态的铬-肽段加合物。这些结果明确证明Cr(III)可直接识别并结合乙酰化赖氨酸位点，而Cr(VI)不具备此分子识别能力。

^结论

在合成组蛋白肽段模型中，我们证实是Cr(III)而非Cr(VI)直接结合乙酰化赖氨酸残基。进一步在Cr(VI)暴露的细胞模型中，鉴定出15种铬结合蛋白，均具有乙酰化修饰，并获得相互作用氨基酸的位点信息。这些发现共同提供新证据：Cr(VI)在细胞内还原生成的Cr(III)可直接结合翻译后修饰蛋白的乙酰化赖氨酸残基。本研究提出创新分子机制——Cr(VI)通过其还原产物Cr(III)发挥毒性作用，凸显蛋白质乙酰化在介导铬致损伤中的关键潜在角色。