综述：异体CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病中的应用

《Immunotherapy》：Allogeneic CAR-T cell therapy in autoimmune diseases

本综述系统探讨了异体CAR-T细胞疗法在自身免疫疾病领域的最新进展。文章指出，相较于患者自体来源的CAR-T细胞，健康供者来源的异体CAR-T（Allogeneic CAR-T）疗法有望克服成本高、制备周期长、易失败等局限性，从而提升治疗可及性。作者回顾了该疗法的发展历程、现有小样本研究证据及潜在毒性，并对未来临床转化面临的挑战与方向进行了展望。

　　

ABSTRACT

新兴证据表明，嵌合抗原受体（CAR）T细胞在自身免疫性疾病中具有潜在疗效。目前，该疗法主要依赖于患者自体的自体CAR-T细胞。然而，自体CAR-T细胞的应用受到若干限制的阻碍，例如成本高、耗时且在生产过程中易失败。异体CAR-T细胞是源自健康供者的基因工程T细胞，它们有望扩大CAR-T细胞疗法的可及性，并可能克服自体CAR-T细胞的局限性。近期小样本量的研究提示了异体CAR-T细胞在自身免疫性疾病中的潜力。这些结果激励研究人员和医生进一步探索异体CAR-T细胞的应用。在本综述中，我们讨论了异体CAR-T细胞的发展、当前针对自身免疫性疾病的CAR-T细胞疗法研究以及异体CAR-T细胞的潜在毒性。此外，我们还讨论了在临床实践中实施该疗法当前面临的挑战和未来方向。

异体CAR-T细胞疗法的发展

异体CAR-T细胞疗法代表了一种创新的治疗模式，其核心在于利用来自健康捐赠者的T细胞进行基因改造，而非患者自身的细胞。这种"现成"（off-the-shelf）疗法的主要优势在于能够实现标准化、规模化生产，从而显著缩短从患者确诊到接受治疗的时间窗口。与传统自体CAR-T相比，异体CAR-T避免了因患者T细胞功能受损或数量不足而导致生产失败的风险，为自身免疫性疾病患者提供了更及时的治疗选择。

自身免疫性疾病中CAR-T细胞疗法的研究现状

当前针对自身免疫性疾病的CAR-T细胞疗法研究仍处于早期阶段，但已显示出令人鼓舞的结果。研究主要集中在如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等疾病模型上。这些初步研究通过小样本临床试验证实，CAR-T细胞能够精准靶向并清除导致自身免疫反应的特定免疫细胞亚群，如产生自身抗体的B细胞，从而重建免疫耐受。尽管证据等级尚需提升，但这些发现为CAR-T疗法在自身免疫领域的应用奠定了坚实基础。

异体CAR-T细胞的潜在毒性

尽管异体CAR-T细胞前景广阔，但其应用仍面临安全性质疑。最主要的担忧包括移植物抗宿主病（GvHD），即供者来源的T细胞攻击受者组织，以及细胞因子释放综合征（CRS）等免疫相关不良事件。为规避这些风险，研究人员正在开发多种基因编辑策略，例如通过敲除T细胞受体（TCR）基因来降低GvHD风险，或引入"安全开关"（safety switches）以便在必要时清除输入的CAR-T细胞。

临床转化面临的挑战与未来方向

将异体CAR-T细胞疗法成功应用于自身免疫性疾病的临床实践，仍需克服多重挑战。这些挑战包括确定最适宜的治疗靶点、优化CAR结构以增强持久性和安全性、管理免疫抑制环境对疗效的影响，以及解决与同种异体细胞相关的长期存活问题。未来的研究方向将聚焦于通过更精细的基因工程设计提升治疗特异性，开展大规模临床试验以验证疗效与安全性，并探索与其他免疫调节疗法的联合应用策略，最终目标是使这种前沿疗法惠及更广泛的自身免疫性疾病患者群体。