溶酶体蛋白质组学揭示神经元APOE4相关溶酶体功能障碍机制

《Autophagy》：Lysosomal proteomics reveals mechanisms of neuronal APOE4-associated lysosomal dysfunction

本研究针对APOE4作为阿尔茨海默病（AD）主要风险因子却对溶酶体功能影响不明的问题，由研究人员通过定量溶酶体蛋白质组学分析，发现APOE4表达会导致溶酶体碱化及功能受损，关键机制涉及溶酶体TMED5积累和LGALS3BP耗竭，为AD早期病理干预提供了新靶点。

　　

载脂蛋白E4（APOE4）是阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）的主要风险因子。AD的早期病理事件首先影响神经元的内体-溶酶体系统，进而导致神经元蛋白聚集和细胞死亡。尽管溶酶体在AD病理生理学中具有关键影响，且APOE4定位于溶酶体，但APOE4对溶酶体功能的影响尚未被探索。研究发现，在神经元细胞系中表达APOE4会导致溶酶体碱化（alkalinization）和溶酶体功能受损。为识别这些缺陷的驱动因素，研究人员进行了定量溶酶体蛋白质组（lysosomal proteome）分析。结果显示，APOE4表达导致多种溶酶体蛋白的差异调节，这与AD大脑中的APOE等位基因状态和疾病严重程度相关。特别值得注意的是，APOE4表达导致溶酶体半乳糖凝集素3结合蛋白（LGALS3BP）的耗竭和溶酶体跨膜p24运输蛋白5（TMED5）的积累。研究进一步验证了可以通过靶向这些溶酶体蛋白的变化来调节溶酶体功能。综上所述，这项工作揭示了APOE4通过重塑溶酶体蛋白质组引起广泛的溶酶体缺陷，其中溶酶体TMED5积累和LGALS3BP耗竭表现为APOE4神经元中的溶酶体碱化。