综述：幽门螺杆菌的隐秘韧性：球状形态、酵母庇护所和外膜囊泡释放以促进生存和传播

《Critical Reviews in Biotechnology》：Helicobacter pylori’s secret resilience: coccoid forms, yeast havens, and outer membrane vesicle release for survival and spread

本综述系统阐述了幽门螺杆菌（H. pylori）除抗生素耐药性外，三种被低估的生存策略：球状可行但非可培养（VBNC）状态、在酵母细胞内的胞内存活以及外膜囊泡（OMVs）的释放。文章指出，这些形式是其持久定植、传播及致病（包括潜在胃外效应）的关键，靶向这些“隐秘”状态有望革新诊疗策略。

　　

Abstract

幽门螺杆菌（H. pylori）因其在慢性胃炎、消化性溃疡病和胃癌中的作用而全球知名。然而，尽管经过数十年研究和标准化根除方案，治疗失败和疾病复发仍然常见。虽然抗生素耐药性一直是关注焦点，但新数据表明，H. pylori 还采用了其他未被充分认识的生存策略，使其致病潜力超越了胃的范畴。本综述将 H. pylori 重新定义为一种多才多艺的病原体，能够通过以下被低估的策略持续存在：球状可行但非可培养（VBNC）状态、在酵母细胞内的胞内存活以及外膜囊泡（OMVs）的释放。这些形式各自赋予独特优势：球状细胞能耐受环境压力并逃避标准诊断；酵母庇护的 H. pylori 可能抵抗抗生素、实现垂直传播并作为长期储存库；而OMVs可以在无需细菌直接接触的情况下，将VacA和CagA等毒素运输至远处组织，引发炎症、细胞凋亡和屏障功能障碍。本综述提出，这些替代形式并非偶然的异常现象，而是 H. pylori 持续存在、传播和疾病谱（包括潜在的胃外效应）不可或缺的一部分。识别并靶向这些隐藏状态，可能成为改善诊断、实现更持久根除以及更深入理解这一医学史上最持久病原体之一的关键。

幽门螺杆菌的隐秘生存策略

幽门螺杆菌（H. pylori）是一种定植于全球半数以上人口的胃黏膜的革兰氏阴性细菌，是慢性胃炎、消化性溃疡病乃至胃癌（尤其是胃腺癌）的明确危险因素。尽管三联疗法和四联疗法等标准化根除方案已广泛应用，但治疗失败和感染复发仍是临床面临的严峻挑战。传统上，抗生素耐药性被视作根除失败的主因。然而，越来越多的证据揭示，H. pylori 拥有一套更为复杂和隐秘的“工具箱”，使其能够逃避宿主免疫攻击和抗菌药物的杀伤。这篇综述将深入探讨其三种关键的替代生存策略：球状形态、在酵母中的胞内寄生以及外膜囊泡的释放。

坚韧的球状形态：可行但非可培养（VBNC）状态

当面临不利环境，如营养匮乏、氧气暴露或抗生素压力时，H. pylori 的典型螺旋形会转变为球状形态。这种球状体曾被认为是退化或死亡的细菌。但现有研究证实，其中一部分球状体处于一种特殊的“可行但非可培养”（VBNC）状态。顾名思义，VBNC状态的细菌虽然代谢活性降低，不能在常规培养基上生长（即“非可培养”），但它们仍然存活（“可行”），并保持着潜在的致病性。

这种形态转变带来了显著的生存优势。首先，球状细胞壁结构改变，对抗生素的渗透性降低，增强了耐受性。其次，由于其非典型形态和无法通过标准培养法检测，它们能轻易“隐身”，逃避基于培养的临床诊断方法，导致假阴性结果，这可能是感染“复发”的一个重要源头。最后，VBNC状态的 H. pylori 犹如进入休眠的种子，一旦环境条件改善（例如，宿主免疫力下降或停止抗生素治疗），它们有可能复苏，重新转变为具有繁殖能力和致病性的螺旋形，导致感染再燃。这使得彻底清除胃内的 H. pylori 变得更加困难。

出人意料的庇护所：酵母细胞内的胞内生存

一个更为惊人的发现是，H. pylori 能够进入并生存在真核生物——酵母细胞（如念珠菌）内部。这种细菌-真菌相互作用为 H. pylori 提供了一个独特的生态位和强大的保护伞。

在酵母细胞内，H. pylori 可以有效地躲避宿主体液免疫和大多数常规抗生素的攻击，因为许多抗菌药物难以穿透酵母细胞的细胞壁和细胞膜。这为解释为何标准疗法有时无法根除感染提供了新的视角。更值得注意的是，酵母细胞可以作为 H. pylori 的“特洛伊木马”。随着酵母菌的生长和繁殖，其内部的细菌也可能被一同传播。这种机制不仅可能促进 H. pylori 在胃内的播散，甚至可能通过口腔-粪便途径或共同摄入的污染食物实现人际传播。此外，酵母细胞内的 H. pylori 形成了一个稳定的、受保护的长期储存库，持续低水平地释放细菌或细菌成分，维持慢性炎症状态，从而潜在地驱动胃黏膜病变向胃癌方向发展。

远程攻击武器：外膜囊泡（OMVs）的释放

除了改变自身形态和寻找宿主藏身之外，H. pylori 还擅长使用“远程导弹”——外膜囊泡（OMVs）。OMVs是细菌外膜向外膨出并脱落形成的纳米级球形结构，内部包裹着周质成分，表面镶嵌着外膜蛋白和脂多糖（LPS）。

H. pylori 持续释放OMVs，这些囊泡装载着其主要的毒力因子，如空泡毒素（VacA）和细胞毒素相关基因A（CagA）。OMVs的关键优势在于，它们能够将毒素远距离运输，而无需细菌本体移动或与宿主细胞直接接触。OMVs可以稳定地穿过胃黏液层，将VacA和CagA递送至胃上皮细胞。CagA通过IV型分泌系统（T4SS）注入细胞后，会扰乱宿主细胞的信号转导，导致所谓的“蜂鸟表型”，促进炎症和癌变前病变。VacA则能诱导宿主细胞空泡化和凋亡。

更重要的是，OMVs的这种“远程投送”能力暗示着 H. pylori 的致病影响可能不局限于胃。理论上，OMVs或含有细菌DNA的OMVs可以通过血液循环或淋巴系统到达身体其他部位，这可能为某些胃外疾病（如缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜等）与 H. pylori 感染的相关性提供一种可能的解释机制。

结论与展望

综上所述，幽门螺杆菌的致病性远不止于其螺旋形的活跃状态。其通过转变为球状VBNC状态以耐受逆境和逃避检测，通过寄居于酵母细胞内以获得庇护和传播便利，并通过释放OMVs进行远程毒力攻击。这些策略相互协作，共同构成了 H. pylori 复杂而强大的生存与致病网络。将它们视为其生命周期中不可或缺的组成部分，而不仅仅是偶然现象，对于全面理解 H. pylori 相关疾病的病理生理学至关重要。

这一新认知对未来的临床实践具有重要启示。在诊断方面，开发能够检测VBNC状态或胞内细菌的新方法至关重要，以减少漏诊。在治疗上，未来的根除策略可能需要考虑联合使用抗真菌药物以清除酵母储存库，或开发针对OMVs生成和功能的抑制剂。最终，深入揭示这些“隐秘”的生存机制，将为我们最终战胜这个古老而顽固的病原体提供新的希望和有力的武器。