综述：双特异性蛋白磷酸酶1：癌症中的潜在治疗靶点

《iScience》：Dual-specificity protein phosphatase 1: A potential therapeutic target in cancer

本综述系统阐述了DUSP1（MKP1）在MAPK信号通路（ERK、JNK、p38）中的核心调控作用，及其在肿瘤发生、化疗/放疗抵抗及肿瘤免疫微环境（TME）中的双重功能。文章深入探讨了DUSP1的结构特征、表达调控机制及其在不同癌症类型中作为肿瘤抑制因子或促进因子的背景依赖性角色，为基于DUSP1的精准肿瘤治疗策略提供了新的见解。

　　

DUSP1基因表征与功能分析

双特异性蛋白磷酸酶1（DUSP1），也称为MAP激酶磷酸酶1（MKP1），是双特异性磷酸酶家族的关键成员，能够对丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）上的苏氨酸和酪氨酸残基进行去磷酸化。通过灭活关键的MAPK信号通路，包括细胞外信号调节激酶（ERK）、c-Jun N-末端激酶（JNK）和p38，DUSP1成为增殖、分化、凋亡、自噬和应激反应等多种细胞过程的关键调节因子。

DUSP1的表达与调控

DUSP1的表达并非普遍存在，并显示出广泛差异的组织分布。其表达受多种因素调控，包括炎症刺激物（如肿瘤坏死因子α[TNF-α]、IL-1细胞因子）、缺氧条件、热休克、氧化应激信号等。糖皮质激素受体（GCs）至少部分控制着DUSP1的表达。表观遗传启动子沉默，如DUSP1基因甲基化，会影响DUSP1蛋白表达，这在乳腺癌患者中尤为显著。转录后修饰，如磷酸化、氧化和泛素化，也影响最终的DUSP1蛋白活性/稳定性。

DUSP1的分子与功能特征

DUSP1通过去磷酸化MAPKs（特别是ERK2、JNK1和p38-α）的苏氨酸和酪氨酸残基来控制MAPKs活性。其结构包含一个靠近N端的CH2结构域（调节性Rhodanese结构域/CDC25）和一个靠近C端的高度保守的双特异性磷酸酶结构域（DSPD）。催化活性位点包括Cys258、Arg264和Asp227等重要残基。DUSP1的稳定性受ERK瞬态激活的调控，ERK介导的Ser296和Ser323磷酸化会触发DUSP1与CUL1/SKP2/CKS1复合物（泛素E3连接酶）相互作用，导致其蛋白酶体降解。

DUSP1在癌症中的功能作用

DUSP1在癌症中的作用具有背景依赖性。在前列腺癌中，DUSP1高表达与良性组织相关，起肿瘤抑制作用，而其缺失与高级别肿瘤和活化MAPKs相关。在卵巢癌中，DUSP1高表达与治疗抵抗和不良预后相关。在肝细胞癌和胆囊癌中，DUSP1低表达与肿瘤进展和不良预后相关，而其过表达可诱导细胞凋亡。在非小细胞肺癌中，DUSP1通过调节MAPK信号影响肿瘤进展、血管生成、转移和药物敏感性。在结直肠癌中，DUSP1与p53相互作用增强应激诱导的细胞死亡，而其缺失会促进炎症相关肿瘤发生。在胶质母细胞瘤中，DUSP1表达与缺氧区域和治疗抵抗相关。在乳腺癌中，DUSP1表达因亚型而异，在三阴性乳腺癌中其高表达与干细胞样和治疗抵抗表型相关。

DUSP1与化疗抵抗

DUSP1的高表达与多种癌症的化疗抵抗相关，例如乳腺癌中对阿霉素/环磷酰胺的抵抗，骨肉瘤和卵巢癌中对顺铂的抵抗。DUSP1通过负调控JNK等MAPK信号通路，削弱了化疗药物诱导的细胞凋亡。抑制DUSP1可增强癌细胞对化疗药物的敏感性。

DUSP1与放疗抵抗

DUSP1的高表达也与放射抵抗相关。辐射后DUSP1水平的升高可通过去磷酸化MAPKs（如JNK）和影响DNA修复机制（如去磷酸化H3Ser10P）来促进癌细胞在辐射诱导的DNA损伤后的存活，从而导致放疗抵抗。

DUSP1与免疫调节

DUSP1通过负调控MAPK信号通路，在先天和适应性免疫应答中扮演重要角色。DUSP1缺陷会损害T细胞反应，并影响肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的极化和功能，从而调节肿瘤微环境（TME）中的免疫反应。DUSP1可能通过促进M2型（抗炎）巨噬细胞极化，创造抗炎性TME，促进免疫逃逸。

DUSP1抑制剂与治疗探索

靶向DUSP1的抑制剂，如BCI，已在临床前模型中显示出抗肿瘤潜力，能够诱导癌细胞死亡并克服对某些化疗药物的抵抗。然而，DUSP1抑制也可能带来潜在的副作用，如加剧急性炎症反应和影响神经系统。目前尚无针对DUSP1的肿瘤学临床试验，开发特异性DUSP1抑制剂并确定最可能受益的癌症类型是未来的关键方向。

结论与展望

DUSP1在人类恶性肿瘤中异常表达，通过调节MAPK信号通路，在决定对多种癌症治疗策略的敏感性方面发挥重要作用。临床前研究表明，治疗性靶向DUSP1可能改善胰腺癌、卵巢癌和黑色素瘤等癌症的预后。然而，DUSP1在不同恶性肿瘤中的作用具有双重性，其抑制的潜在副作用也需要仔细评估。阐明DUSP1在不同癌症中的背景依赖性机制，并开发选择性DUSP1抑制剂，将是实现DUSP1为基础的精