突破性的维生素K化合物或可逆转阿尔茨海默病的损害

日本科学家研制出增强型维生素 K，可以帮助大脑……

　　

日本科学家研制出增强型维生素 K，可以通过产生新的神经元帮助大脑自我修复。

这些由维生素 K 与视黄酸结合而产生的重新设计的分子，与天然维生素 K 相比，将干细胞转化为神经元的能力提高了三倍。

神经元丢失和再生探索

阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病是由于大脑中的神经元逐渐退化并死亡而发生的。神经细胞的逐渐丧失会导致记忆力丧失、认知能力下降和运动障碍等症状。随着时间的推移，这些疾病会严重影响生活质量，并常常使患者依赖持续护理。虽然目前的药物可以缓解症状，但无法阻止或逆转疾病，这凸显了对新治疗策略的迫切需求。一个有希望的方向是促进大脑通过称为神经元分化的过程产生新的神经元，这可以替代受损细胞，并有可能减缓或逆转退行性变。

维生素K是一种脂溶性营养素，以其在血液凝固和骨骼健康中的作用而闻名，近年来，人们发现它与大脑保护和神经元形成有关。然而，天然存在的维生素K化合物，例如甲萘萘醌醌4（MK-4），可能不足以有效治疗神经退行性疾病。

设计下一代维生素 K 类似物

在一项发表于《ACS 化学神经科学》杂志的开创性研究中，日本芝浦工业大学生物科学与工程系的研究人员在副教授广田芳久和教授须原芳智的带领下，开发出对脑细胞具有更强作用的新型维生素 K。该团队不仅增强了维生素 K 的神经活性，还发现了一种此前未知的促进神经元形成的机制。

Hirota 博士在解释这一发现时表示：“与天然维生素 K 相比，新合成的维生素 K 类似物在诱导神经祖细胞分化为神经元方面表现出约三倍的效力。由于神经元丢失是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的标志，这些类似物可以作为再生剂，帮助补充丢失的神经元并恢复大脑功能。”

化学工程：增强维生素 K 的效力

为了提高维生素 K 的效力，研究人员合成了 12 种维生素 K 混合同源物，并将其与视黄酸（一种已知可促进神经元分化的维生素 A 活性代谢物）、羧酸部分或甲酯侧链结合，并比较了混合同源物的神经元分化诱导活性。

维生素K和视黄酸分别通过类固醇和外源性物质受体（SXR）和视黄酸受体（RAR）调节转录活性。研究人员评估了用新合成化合物处理的小鼠神经祖细胞中SXR和RAR的转录活性。值得注意的是，维生素K和视黄酸的生物活性在混合同源物中得以保留。此外，研究人员通过量化微管相关蛋白2（Map2）的表达来检测用同源物处理的神经干细胞的分化情况，Map2是神经元表达的神经生长标志物。

一种同时具有视黄酸和甲酯侧链的共轭轭结构的化合物，其神经元分化活性比对照高出三倍，且明显高于天然维生素K化合物的活性，以下称为新型维生素K类似物（Novel VK）。

揭开神经保护背后的机制

为了更好地了解维生素K如何保护神经细胞，研究人员比较了用MK-4（一种已知可促进神经元发育的化合物）处理的神经干细胞与暴露于另一种抑制该过程的物质处理的神经干细胞的基因活性。他们的分析表明，代谢型谷氨酸受体（mGluR）在维生素K通过影响基因表达和表观遗传调控来触发神经元分化的过程中发挥着关键作用。具体而言，研究发现MK-4的作用依赖于受体mGluR1。这一发现意义重大，因为已知mGluR1参与神经细胞间的通讯，而缺乏这种受体的动物通常表现出运动和神经信号传导方面的问题——这两者都是神经退行性疾病的标志。

研究团队随后进行了基于计算机的结构建模和分子对接实验，以确定维生素 K 类似物是否与 mGluR1 直接相互作用。结果证实了新型 VK 化合物与 mGluR1 之间存在强结合关系，表明其具有增强的生物学效应。研究人员接下来在细胞培养物和小鼠体内检测了新型 VK 被细胞吸收并转化为活性形式 MK-4 的情况。他们观察到，细胞内 MK-4 水平与新型 VK 浓度成正比，并且这种新化合物转化为 MK-4 的效率高于天然维生素 K。动物试验进一步表明，新型 VK 保持了稳定的药代动力学特征，成功穿过血脑屏障，并且在大脑中产生的 MK-4 水平高于标准形式的维生素 K。

基于维生素K的神经退行性疾病疗法

总体而言，该研究揭示了维生素 K 及其结构类似物发挥神经保护作用的机制，为开发可延缓或逆转神经退行性疾病的新型治疗剂铺平了道路。

Hirota博士总结了他们研究的长期影响：“我们的研究为治疗神经退行性疾病提供了一种潜在的突破性方法。一种能够减缓阿尔茨海默病进展或改善其症状的维生素K衍生药物，不仅可以改善患者及其家属的生活质量，还可以显著减轻日益增长的医疗支出和长期护理的社会负担。”

我们希望他们的研究能够转化为对神经系统疾病患者具有临床意义的治疗方法。