综述：Still病的发病机制与分子靶向治疗新进展

本综述系统梳理了Still病（成人/儿童）的免疫发病机制，重点阐释了中性粒细胞、巨噬细胞等先天免疫细胞及IL-1β、IL-6、IL-18、IFN-γ等关键细胞因子构成的复杂网络。文章详细评述了针对上述靶点的分子靶向药物（如IL-1抑制剂、IL-6抑制剂、JAK抑制剂等）的临床试验证据，并前瞻性地提出基于临床特征、免疫细胞谱和细胞因子特征的精准分型策略，为个体化治疗提供了新方向。

　　

Abstract

Still病是一种涉及先天免疫和适应性免疫的全身性炎症性疾病。尽管其发病机制尚未完全阐明，但中性粒细胞、巨噬细胞和T细胞等免疫细胞以及促炎细胞因子，特别是白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-18和干扰素-γ（IFN-γ），在疾病发展中起着核心作用。虽然糖皮质激素仍是一线治疗，但分子靶向疗法的出现彻底改变了疾病管理格局。IL-1和IL-6抑制剂在控制疾病活动和减少糖皮质激素依赖方面已显示出疗效。然而，由于免疫异质性，患者的治疗反应存在差异。近期研究提出根据临床特征、免疫细胞谱和主导性细胞因子特征对患者进行分型，以帮助预测治疗反应。此外，针对IL-18、IFN-γ和Janus激酶（JAK）信号通路的新型疗法正成为难治性病例的有前景的选择。本综述总结了当前对Still病免疫发病机制的认识，并探讨了支持分子靶向疗法的证据，为迈向个体化治疗策略铺平道路。

1. 引言

Still病以高热、咽炎、皮疹、关节痛和中性粒细胞计数升高为特征。该病最初在儿童中被描述，称为系统性幼年特发性关节炎（sJIA），近一个世纪后，在成人中报道了类似的炎症综合征，称为成人发病Still病（AOSD）。尽管历史上将sJIA和AOSD视为不同疾病，但近期研究揭示它们具有相似的临床特征和免疫病理学特征，这促使欧洲风湿病联盟和儿科风湿病欧洲学会建议将这两种疾病实体统一为“Still病”，而不考虑患者年龄。

迄今为止，Still病的精确病理生理学仍不完全清楚。然而，促炎细胞因子的参与，包括IL-1、IL-6、IL-18、肿瘤坏死因子-α（TNFα）和IFN-γ，已被报道在疾病发病机制中起关键作用，从而推动了细胞因子靶向疗法的开发。近期进展进一步阐明了Still病的免疫景观，迎来了分子靶向疗法的出现，预示着Still病患者的个体化医疗新时代。

2. Still病的免疫发病机制

2.1. 遗传背景

全基因组关联研究已确定HLA基因簇与Still病的易感性相关。在sJIA中，HLA-DRB1?11被报道为最强的遗传风险因素。另一方面，研究在中国人群中发现HLA-DRB1第37位点和HLA-DQA1第34位点是AOSD最重要的遗传易感位点。此外，HLA-DQB1?06:02、HLA-DRB1?15:01和HLA-DQA1?01:02也被发现与AOSD的疾病易感性相关，这与日本的研究报道一致。

近期有报道称HLA-DRB1?15等位基因是Still病中伴肺部受累的药物疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状（DRESS）样反应的风险因素。然而，需要注意该研究主要基于非亚洲人群的儿科病例。此外，尽管有观点认为生物制剂的使用可能触发DRESS样反应，但亦有研究报道阿那白滞素（anakinra）在sJIA中的有效性和安全性不受HLA-DRB1背景影响，强调需要更多证据来确定这些等位基因是否真正构成生物制剂治疗的风险因素。

此外，在非HLA区域也报道了多种基因多态性，包括编码IL-6、IL-10、IL-17、IL-18和CASP1（在sJIA中）的基因，以及巨噬细胞移动抑制因子、VEGF-C和LILRA3（在AOSD中）的基因。先天免疫系统的参与也在AOSD中被报道，包括MEFV和ASC/NLRP3基因。需要更稳健的研究来阐明Still病背后的遗传易感性。

2.2. 先天免疫系统异常

巨噬细胞、中性粒细胞和自然杀伤（NK）细胞等先天免疫系统的异常激活在Still病的发病机制中起重要作用。病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）通过Toll样受体（TLR）激活中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞。

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  中性粒细胞： 在Still病活动期，中性粒细胞增多。活化的中性粒细胞通过形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）参与疾病活动，NETs通过TLR和NLR家族pyrin域包含蛋白3（NLRP3）刺激巨噬细胞，导致IL-1β、IL-6、IL-18和TNFα等促炎细胞因子的释放。IL-1β和IL-18反过来又刺激中性粒细胞释放NETs，形成正反馈循环。近期研究还显示，I型干扰素IFN-α可在AOSD中诱导NETs形成。
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  单核细胞和巨噬细胞： 单核细胞和巨噬细胞是Still病免疫发病机制的关键参与者。它们被PAMPs、DAMPs、中性粒细胞来源的NETs以及通过模式识别受体（如TLR）的IFN-γ激活，导致pro-IL-1β、pro-IL-18、IL-6和TNFα的产生。pro-IL-1β和pro-IL-18随后被caspase-1切割成活性形式，该过程由NLRP3炎症小体激活触发。研究显示NLRP3和caspase-1在AOSD中表达升高。此外，caspase-1也激活gasdermin D，通过在细胞膜上形成孔洞导致细胞焦亡。在焦亡过程中，IL-1β、IL-18和铁蛋白通过gasdermin D形成的膜孔释放。研究报道AOSD中gasdermin D表达与IL-18和铁蛋白水平呈正相关，表明该机制也参与了Still病中这些巨噬细胞相关细胞因子的升高。
  巨噬细胞的异常激活会导致严重的器官受累，如巨噬细胞活化综合征（MAS）或严重急性肝衰竭。在并发MAS的Still病患者中，循环IFN-γ、IFN-γ诱导的趋化因子和铁蛋白水平升高。鉴于IL-18刺激T细胞产生IFN-γ，以及铁蛋白的一个亚基（FeH）可通过NLRP3炎症小体激活巨噬细胞并促进NETs形成，这些机制构成了一个正反馈循环，在MAS的发病机制中起关键作用。此外，动物模型分析显示，单核细胞中雷帕霉素机制靶标复合物1（mTORC1）通路上调及其抑制剂表达降低与Still病的疾病活动度相关，抑制mTORC1可减轻全身炎症，提示mTORC1抑制剂的潜在益处。
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  先天淋巴样细胞（ILCs）和NK细胞： 在ILCs中，NK细胞在Still病发病机制中的作用研究最为深入。与健康个体相比，sJIA和AOSD患者循环中NK细胞的比例降低，并伴有IFN-γ产生减少，这可能归因于对IL-18的脱敏。研究还报道sJIA患者中ILC1s升高且与IL-18水平相关；然而，这些ILC1s由于IL-18受体表达降低而表现出IFN-γ产生受损。这些先天免疫系统异常在临床无活动性疾病（CID）状态下仍持续存在，表明这种功能障碍是Still病发病机制的基础。

2.3. 适应性免疫系统异常

尽管Still病主要被认为是一种自身炎症性疾病，但其发病机制中也有适应性免疫系统的参与。

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  T细胞： 在未经治疗的Still病患者中，辅助性T细胞17（Th17）的比例增加，同时Th1/Th2比率升高。关于Th1、Th2和调节性T细胞（Tregs）群体的研究结果存在矛盾，提示Still病的异质性。这种异质性可能源于Tregs向Th17细胞的极化，以及初始辅助T细胞向滤泡辅助性T细胞或外周辅助性T细胞的分化，而非向Th1细胞极化。部分AOSD患者表现出CD8⁺ T细胞比例升高。Th1和CD8⁺ T细胞均产生IFN-γ，CD8⁺ T细胞作为细胞毒性效应细胞，导致巨噬细胞激活，参与MAS和严重急性肝衰竭。Th17细胞比例和IL-17浓度与AOSD的疾病活动度和炎症细胞因子水平相关，提示其促炎作用。IL-1β促进CD4⁺ T细胞分化为Th1细胞并激活CD8⁺ T细胞，在IL-6和TGF-β存在下促进向Th17细胞分化，并与IL-6共同损害Tregs功能，而IL-18激活Th1和CD8⁺ T细胞产生IFN-γ。此外，T细胞（包括Th1和Th17）可通过不依赖炎症小体的途径刺激髓系细胞产生IL-1β。这些发现表明活化的T细胞参与了一个正反馈循环，导致巨噬细胞激活并促进疾病发病。
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  B细胞： 有研究报道AOSD患者的B细胞亚群与健康个体不同，表现为初始B细胞、双阴性B细胞和浆母细胞增加，而非转换记忆B细胞和B10细胞减少。然而，另一项研究报道活动性AOSD病例中初始B细胞减少。需要更大规模和更全面的研究来阐明这些差异的病理生理学意义。

3. Still病患者的免疫学分型

传统上，Still病根据病程被分为三种临床模式：单周期型、多周期型和慢性关节型。然而，这种分类因其回顾性性质，在管理新诊断Still病方面效用有限。

近期，有研究团队基于临床特征和实验室数据对Still病患者进行了全面的聚类分析，将其分为四个集群。然而，这些集群的潜在免疫发病机制尚不清楚。以下总结了在免疫发病机制背景下的聚类分析，这可能构成Still病临床异质性的基础。

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  基于免疫细胞谱的聚类： 对95例初治AOSD患者免疫细胞谱的聚类分析将其分为三组：集群1（中性粒细胞主导组）、集群2（单核细胞主导组）和集群3（CD8⁺ T细胞主导组）。集群1是最常见的亚组（47.4%），特征为轻度全身症状以及中性粒细胞、NK细胞、CD4⁺ T细胞和B细胞比例升高。集群2占31.6%，表现为单核细胞比例增加，全身症状严重程度介于集群1和3之间。集群3（CD8⁺ T细胞主导组）占21.0%，与最高的全身性疾病评分、更频繁的严重器官受累（包括MAS）、铁蛋白水平升高以及较低的治疗反应率相关。
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  基于炎症细胞因子的聚类： 有研究评估了76例sJIA患者的血清IL-6和IL-18水平，显示IL-18主导亚组发生MAS的风险增加，而IL-6主导亚组则表现出CRP水平升高和受累关节数量更多。对托珠单抗（tocilizumab）治疗AOSD的III期临床试验的亚组分析将26例患者分为四个不同的集群。集群1和2的患者对托珠单抗反应良好，而集群3和4的患者在托珠单抗治疗后均未达到完全缓解。这些发现表明可以根据细胞因子水平对患者进行分层，并且这种聚类可能作为治疗反应的预测指标。
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  基于分子亚组的聚类： 对168例sJIA患者的分子特征分析将其分为三个集群：集群1以促炎信号（包括IL-6、TNF、TLR、JAK-STAT和MAPK信号通路）升高为特征；集群2以IL-1、IL-18、IFN和炎症小体通路激活伴弱的IL-6和TNF信号为特征；集群3以中度炎症活性和上调的IFN信号为特征。这些发现支持了基于细胞因子的聚类概念。

4. Still病中的分子靶向治疗

糖皮质激素是Still病的一线治疗，通过抑制免疫细胞活化和促炎细胞因子的产生发挥广泛的免疫抑制作用。然而，长期使用糖皮质激素会带来诸多副作用，且许多患者在减量过程中出现疾病复发。近年来，分子靶向疗法，如IL-6抑制剂和IL-1抑制剂，已在控制Still病疾病活动、预防复发和减少糖皮质激素剂量方面显示出疗效。

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  IL-6抑制剂： IL-6不仅诱导急性期蛋白的产生，还促进细胞毒性CD8⁺ T细胞的分化并抑制Tregs的分化，这为IL-6抑制作为Still病的治疗策略提供了理论依据。三项针对sJIA和AOSD的双盲、安慰剂对照III期试验证明了托珠单抗（一种抗IL-6受体抑制剂）在控制Still病疾病活动、预防疾病复发和减少糖皮质激素剂量方面的疗效。这些结果使其在日本、美国和欧洲国家获批用于治疗sJIA，并在日本获批用于治疗AOSD。关于其他IL-6抑制剂，仅有单例病例报告提示萨瑞鲁单抗（sarilumab）在减少Still病糖皮质激素用量方面可能有效。
  尽管IL-6抑制是Still病的一种有前景的疗法，但在AOSD的临床试验中，托珠单抗仅使40%的病例达到完全缓解。该III期试验的亚组分析显示，其疗效仅限于IL-6通路，基线IFN-γ、IL-1β以及治疗后IFN-γ和IL-18水平是部分应答者的特征，提示该患者亚群需要靶向这些细胞因子。
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  IL-1抑制剂： 目前，阿那白滞素（一种重组IL-1受体拮抗剂）和卡那单抗（canakinumab，一种人源化抗IL-1β单克隆抗体）已在美国和欧洲国家获准用于治疗Still病，卡那单抗近期也在日本获批。IL-1抑制剂抑制IL-1信号通路，从而也导致IL-6和IL-18水平的降低。
  阿那白滞素在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中显示了对sJIA的疗效。另一项针对Still病（包括sJIA和AOSD）的随机、双盲、安慰剂对照试验也显示了阿那白滞素的疗效，尽管样本量较小。卡那单抗在随机、双盲、安慰剂对照试验中也显示了对sJIA和AOSD的疗效。日本进行的一项卡那单抗治疗AOSD的开放标签研究报道，第8周和第12周的ACR30应答率分别为54.5%和70%。
  在Still病患者中，部分患者仅表现出部分反应。有研究报道，关节炎表现较少的sJIA患者对阿那白滞素的反应更好。关于细胞因子水平，升高的IL-1信号可预测对卡那单抗的反应，而低IL-18水平和IL-6降低不充分与sJIA和AOSD对IL-1抑制剂的反应不佳相关。
  作为另一种IL-1抑制剂，利洛纳塞（rilonacept，一种由IL-1受体胞外域与人IgG1 Fc区融合的可溶性二聚体融合蛋白）在一项针对sJIA的随机、双盲、安慰剂对照试验中显示了其有效性。然而，其治疗AOSD的有效性仅限于病例报告，需要积累更多证据。
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  TNF抑制剂： 尽管TNFα参与Still病的发病机制，并且TNF抑制剂（如英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗）是Still病最早的分子靶向疗法，在一些报告中显示可改善关节炎和全身症状，但支持证据仍限于观察性和队列研究。尽管不同研究中TNF抑制剂的疗效各异，但大多仅限于关节症状。一项观察性研究报道，TNF抑制剂的保留率低于托珠单抗。有限的支持证据将其使用限制于慢性关节炎患者的三线治疗。
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  IL-18靶向治疗： 既往研究强调了IL-18升高在Still病中的关键作用，这将其与其他系统性自身免疫病区分开来。Still病中存在IL-18过表达和IL-18结合蛋白（抑制IL-18与其受体相互作用）的缺乏。一项关于tadekinig alfa（一种重组人IL-18结合蛋白）的II期开放标签试验显示其对AOSD具有良好的疗效和安全性，病例报告也支持这一点。然而，尚未进行III期试验，证据仍然有限，需要进一步的临床研究来阐明该治疗方法的效用和安全性。
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  IFN-γ靶向治疗： 由于IFN-γ在巨噬细胞活化中起重要作用并参与MAS的发病机制，IFN-γ靶向疗法已被开发用于治疗MAS。Emapalumab（一种抗IFN-γ单克隆抗体）在一项II期开放标签、单臂试验中显示了对Still病相关MAS（包括sJIA和AOSD）的疗效，尽管患者数量有限且尚未进行III期试验。该药在美国获批用于原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，但在日本和欧洲国家尚未获批。需要积累更多证据以支持其用于Still病相关MAS的临床治疗。
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  JAK抑制剂： JAK抑制剂可抑制广泛的免疫通路，包括IL-6和干扰素信号，提示其在治疗Still病方面的潜在疗效。迄今为止，一些病例研究提示了JAK抑制剂在Still病中的有效性。近期，一项针对sJIA的托法替布（tofacitinib）III期、随机停药研究已完成。尽管超过80%的患者在第8周达到适应性JIA-ACR30应答，但停药期的安慰剂组也显示出良好的治疗反应，导致未达到主要终点。需要进一步分析以阐明JAK抑制剂在Still病中的疗效。
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  其他开发中的疗法： 近期，替代治疗策略已被开发。MAS825（一种同时靶向IL-1β和IL-18的双特异性单克隆抗体）在一系列对阿那白滞素和环孢素耐药的sJIA相关MAS病例中显示出有效性，另有病例报告支持。此外，鉴于mTOR通路参与Still病的发病机制，mTOR抑制剂的疗效也已被研究。有病例报道显示，雷帕霉素（一种mTOR抑制剂）成功改善了对IL-1、IL-6、TNF和JAK抑制剂均未能维持缓解的难治性sJIA患者的疾病活动度。尽管这些报告基于单例病例或小规模病例系列，但其治疗过程提示了针对难治性或治疗耐药病例的新治疗策略的潜力，强调需要积累更多证据。

5. 治疗策略

5.1. 分子靶向治疗时代的治疗策略

在分子靶向疗法出现之前，非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素和常规合成改善病情抗风湿药（csDMARDs），如环孢素和甲氨蝶呤，是Still病的唯一治疗策略。然而，近期分子靶向疗法的进展使医生能够通过选择性靶向特定细胞因子来管理Still病。这种方法有助于减少糖皮质激素的累积使用量、预防疾病复发，并有可能实现无药缓解。

近期，EULAR/PReS发布了Still病的治疗建议，强调了早期启动分子靶向疗法、实现无糖皮质激素缓解以及最终以无药缓解为最终治疗目标的重要性。一项近期发表的多中心队列研究报道，与接受csDMARDs治疗的患者相比，将生物疗法作为一线治疗的患者表现出更高的持续无事件缓解率和无糖皮质激素缓解率，同时糖皮质激素相关不良事件发生率更低，这强化了早期启动分子靶向疗法的益处。IL-1抑制剂早期给药的益处已在基础科学和临床研究中得到证实。在IL-1受体拮抗剂缺陷的小鼠模型中，早期单独使用IL-1阻断剂可抑制关节炎。此外，在疾病发作后3个月以上才开始使用阿那白滞素是无应答的风险因素，支持了Still病存在“机会窗”的假说。托珠单抗早期启动的益处已在sJIA中被报道，有助于提高治疗反应率，在AOSD中则可减少糖皮质激素的使用。

EULAR/PReS建议还概述了治疗的减量策略，主张在第3个月时实现无糖皮质激素的CID，随后在维持CID 3至6个月后，开始逐渐减少生物制剂（通过剂量降低或延长给药间隔）。一项评估停用托珠单抗可行性的队列研究表明，达到无糖皮质激素状态或延长给药间隔的患者能够实现停用托珠单抗后的缓解，从而支持了这一建议。

5.2. 分子靶向疗法的定位与选择

由于许多分子靶向疗法已被开发并用于Still病的治疗，选择合适疗法的必要性日益受到关注。近期，数篇综述文章基于免疫发病机制关注了Still病精准医疗的可能性。为了实现个体化医疗，可以采用几种策略，包括基于临床症状、免疫细胞谱、细胞因子表达模式或全面的多组学分析对患者进行分型。

关于临床症状，表现为更广泛多关节炎的Still病患者使用IL-1抑制剂达到完全缓解的可能性较低，提示IL-6抑制剂可能对此类病例更有效。相反，在对IL-6抑制剂无应答者中，残留症状往往是全身性特征（如皮疹），提示IL-1抑制剂可能是这些病例的合适治疗选择。

尽管可以根据免疫细胞谱对Still病患者进行分类，但这些细胞通过炎症细胞因子密切相互作用，因此难以为每个集群定义最合适的分子靶向疗法。另一方面，基于细胞因子的集群可能有利于定义分子靶向治疗策略。近期研究显示，IL-1β、IL-18和IFN-γ水平升高的患者对IL-6抑制剂的反应较差，而IL-18水平低的患者对IL-1抑制剂的反应不佳。尽管这些研究涉及相对较小的样本量，其对于普通人群的可行性仍不确定，但这些研究表明细胞因子分型在制定个体化治疗策略中的关键作用。需要进一步研究以阐明Still病个体化医疗的最佳策略。

6. 结论

Still病的罕见性给研究其免疫发病机制和设计临床试验以开发最佳治疗方案带来了挑战。然而，近期对疾病机制认识的进展和分子靶向疗法的发展已将我们带入Still病管理的新时代。截至2025年，日本的临床医生可以使用两种分子靶向疗法，如卡那单抗和托珠单抗，拓宽了可用的治疗选择。尽管国际工作组近期发布了治疗建议，但其中许多主要基于专家意见，强调需要更多证据来支持个体化治疗策略的发展。鉴于Still病的异质性，此类策略对于为每位患者选择最合适的疗法至关重要。