胰腺实性假乳头状瘤合并产科抗磷脂综合征的高危妊娠管理：一例成功病例报告

《International Journal of Women's Health》：High-Risk Pregnancy with Solid Pseudopapillary Tumor of the Pancreas Complicated by Obstetric Antiphospholipid Syndrome: A Case Report

本病例报告首次详述了胰腺实性假乳头状瘤（SPN）合并产科抗磷脂综合征（OAPS）的高危妊娠成功管理案例。通过多学科协作，在孕前采用他克莫司、羟氯喹和泼尼松控制抗体水平，孕期应用低分子肝素（LMWH）联合阿司匹林（LDA）抗凝方案，最终在妊娠36周经剖宫产获得良好母婴结局。该案例为肿瘤稳定期合并自身免疫性疾病患者的生殖决策提供了重要临床借鉴。

　　

Abstract

Background

抗磷脂综合征（APS）是复发性流产的常见原因。本病例报告呈现了一例罕见的高危妊娠病例，该妊娠同时并发胰腺实性假乳头状瘤（SPN）和产科抗磷脂综合征（OAPS）。

Case

一名35岁患者在27岁时被诊断患有SPN，伴有广泛的腹部转移，并接受了姑息性转移瘤切除术和化疗，病情达到稳定。经过24个月的无治疗间隔后，尝试妊娠。她有五次不良妊娠结局史（一次孕28周宫内胎儿死亡，三次胚胎停育，一次生化妊娠）。基于狼疮抗凝物、抗β₂糖蛋白I抗体和抗心磷脂抗体持续阳性（间隔≥12周），诊断为OAPS。经过多学科评估，在计划妊娠前，她接受了由他克莫司、羟氯喹和泼尼松组成的联合治疗方案以控制抗体水平。妊娠期间，给予低分子肝素联合阿司匹林治疗，最终在妊娠36周通过剖宫产分娩一名健康活婴，母婴结局良好。目前，患者无病生存，定期接受肿瘤学随访，并保留了卵巢功能。

Conclusion

本病例提示，对于患有肿瘤和病理性妊娠的患者，应强调筛查是否存在抗磷脂综合征。尽管SPN在妊娠期间存在肿瘤生长和出血等风险，但长期病情稳定的患者可在密切监测下尝试妊娠。在妊娠期间平衡抗凝治疗的风险与肿瘤相关出血的风险至关重要。

Introduction

胰腺实性假乳头状瘤（SPN）是一种罕见的胰腺肿瘤，占胰腺囊性肿瘤的10–15%。由于其恶性潜能，约10–15%的病例会发生转移或局部浸润，世界卫生组织（WHO）将其归类为交界性肿瘤。SPN主要发生于年轻女性，尤其在20至30岁之间。免疫组织化学研究显示，超过80%的SPN表现出孕激素受体过表达。这一特征表明，妊娠期间生理性升高的血清孕酮可能驱动肿瘤增殖/恶性转化，使得SPN成为影响育龄妇女生殖决策的重要临床挑战。APS是一种系统性自身免疫性疾病，其特征是存在自身抗体——抗磷脂抗体（aPLs），这些抗体能识别细胞表面磷脂和磷脂结合蛋白。近年来，在恶性肿瘤患者中也发现了抗磷脂抗体。当病理性妊娠是主要临床表现时，称为OAPS。该疾病是导致复发性流产和与胎盘功能不全相关的晚期妊娠并发症（如胎儿生长受限和子痫前期）发生率增加的重要原因。

Case Report

患者为35岁女性，27岁时因“右腹痛”于当地医院就诊。腹部增强CT显示：胰腺尾部、胃小弯和胃大弯、肝内及肝门区、左肾上极、左膈下间隙多发囊实性占位，符合胰腺实性假乳头状瘤改变。患者随后在当地医院接受了剖腹探查术和大网膜切除术。术中发现大网膜广泛转移瘤，最大约10 cm × 4 cm × 3 cm，质地硬。此外，盆腔、胃周和肝脏可触及多个硬结节，无法行根治性切除。因此，仅切除了大网膜转移瘤送病理检查以明确肿瘤性质。术后病理结果（腹部大网膜）提示为胰腺实性假乳头状瘤。免疫组化结果显示：CD56(+), syn(+), CK broad(+), vimentin(+), CD10(+), Ki-67 (约1%阳性), P53 (约10%阳性), NSE (±), CgA(?)。患者术后接受了两个周期化疗，具体方案不详。术后每六个月随访腹部MRI，肿瘤大小未见明显变化。

产科病史：孕6产1，有五次不良产科结局。在第五次流产后，患者至我院产科门诊就诊，进行复发性流产病因全面评估。评估显示狼疮抗凝物比率为2.62%，抗β₂糖蛋白I抗体水平>300 AU/mL，抗心磷脂抗体水平也>300 AU/mL，且在12周随访时持续阳性。这些结果确立了产科抗磷脂综合征（OAPS）的诊断。患者随后开始接受口服他克莫司（0.5 mg, 每日一次）、硫酸羟氯喹（0.2 g, 每日两次）和泼尼松醋酸酯（10 mg, 每日一次）的治疗方案。两年后，患者病情稳定，再次表达妊娠意愿。

患者自然受孕。末次月经为2023年9月6日。自然排卵后，开始皮下注射磺达肝癸钠（2.5 mg, 每日一次）治疗，并调整口服药物：他克莫司（0.5 mg, 每日两次）、硫酸羟氯喹（0.2 g, 每日两次）和泼尼松醋酸酯（10 mg, 每日一次）。口服阿司匹林（75 mg, 每晚一次）于孕11周开始，持续至孕35周。孕17周时，随访腹部MRI显示胰腺尾部、左肾上腺区、肝实质、肝门区、胃大弯旁及左膈下间隙见多发囊实性团块影，最大者约9.2×8.5 cm。抗磷脂抗体（aPLs）谱显示：抗心磷脂抗体IgG为60.6 U/mL，抗β₂糖蛋白I抗体为38.5 U/mL，狼疮抗凝物比率为1.63%。低分子肝素方案调整为磺达肝癸钠（2.5 mg, 每36小时一次）和依诺肝素钙（4100 U, 每日一次）。整个孕期常规监测胎儿生长发育趋势正常。孕34周时，血压升高，最高达150/102 mmHg，监测尿蛋白为阴性。加用拉贝洛尔（100 mg, 每日四次）直至分娩，低分子肝素钙（4100 U, 每日一次）和磺达肝癸钠（2.5 mg, 每日一次）调整使用至分娩前24小时。孕36周时，经剖宫产分娩一男婴，出生体重3250g，Apgar评分10分。产后继续使用泼尼松、硫酸羟氯喹和低分子肝素钙42天。产后42天随访腹部MRI显示胰头大小形态正常，胰体尾显示不清。腹膜后及双侧肾上腺区见多发信号不均团块影，弥散受限。最大肿块（9.8 × 8.0 × 8.6 cm）位于左肾上腺区，压迫左肾。

Discussion

胰腺实性假乳头状瘤（SPN）占所有外分泌胰腺肿瘤的1%至2%。这些病变常见于年轻女性，男女比例为1:10，主要发生在20至30岁的个体中。由于其恶性潜能，约10%至15%的病例会发生转移或局部浸润，世界卫生组织将其归类为外分泌胰腺的交界性肿瘤。此外，肿瘤组织表达孕激素受体，血清孕酮水平升高（如妊娠期间）可能刺激肿瘤快速生长，并增加妊娠期肿瘤破裂的风险。目前文献报道的SPN多在妊娠期间被发现，尚无诊断后计划妊娠并成功分娩的病例报道。手术切除是SPN的首选治疗方法。然而，在妊娠早期或晚期进行手术干预可能分别增加早期流产和早产的风险。一些专家建议在妊娠中期进行择期手术切除，以防止因妊娠期肿瘤快速生长导致的自发性肿瘤破裂和出血。值得注意的是，一些病例报告表明SPN可在整个足月妊娠期间保持稳定，这强调了密切肿瘤监测结合基于患者意愿共同决策手术时机的重要性。在本病例中，患者于27岁时确诊，因广泛转移行大网膜切除术，术后接受两个周期化疗，之后每六个月随访一次，术后疾病未进展。关于患者能否妊娠及妊娠时机的决定，是通过多次多学科会诊（产科、风湿免疫科、肝胆外科、新生儿科）并结合孕前、孕中期和产后的腹部MRI随访肿瘤变化后做出的。

除了患有SPN，该患者在复发性流产病因筛查中被发现aPLs阳性。由于相关检测是在发现肿瘤七年后首次进行，无法确定SPN的发生与APS是否存在关联。然而，肿瘤与aPLs的关系已被研究多年，大量研究报道了多种恶性肿瘤中aPLs水平升高和APS的发生。一种假说认为，aPLs是免疫系统对肿瘤抗原的正常反应产生的。一项巴西癌症患者的前瞻性队列研究（n=95；79%为实体瘤，21%为血液恶性肿瘤）检测到狼疮抗凝物（LA）和抗β₂-GPI的阳性率分别为61%和32%。一项荟萃分析表明，实体瘤与产生抗磷脂抗体（aPLs）的风险升高相关，其中胃肠道肿瘤、乳腺癌和肺癌风险最高。同时，这些aPLs可能加剧癌症患者已有的血栓形成风险。然而，尚无胰腺实性假乳头状瘤患者出现aPLs水平升高的病例报道。

患者体内存在的aPLs可促进血栓形成、诱导炎症反应、激活补体，并通过异常免疫反应和高凝状态影响胎盘功能，从而影响胚胎发育，导致妊娠丢失以及子痫前期、胎盘早剥、胎儿生长受限等并发症。尽管该患者的前五次妊娠丢失未进行病因学筛查，但临床表现强烈提示是由APS引起的复发性流产。

在明确复发性流产病因后，我们实施了针对性治疗。首先，我们与风湿免疫科合作进行了免疫治疗。在aPLs得到稳定控制后，进行排卵监测，并在排卵后立即开始磺达肝癸钠抗凝治疗，于孕11周加用阿司匹林进行抗血小板治疗。抗凝治疗是APS患者妊娠期和产后期管理的基石。必须密切监测患者并进行有效预防和治疗，以降低静脉血栓栓塞的风险。低分子肝素（LMWH）联合小剂量阿司匹林（LDA）是目前妊娠期APS最常用的治疗方案，能有效降低妊娠丢失风险，改善妊娠结局。然而，考虑到妊娠期肿瘤破裂和出血的风险，我们最初选择了磺达肝癸钠进行抗凝治疗。同时，考虑到早产的潜在风险，在适当的孕周进行了两轮促胎肺成熟治疗。尽管进行了积极治疗，患者仍在孕34周出现血压升高；幸运的是，血压保持稳定，未影响其他器官。经综合考量，于孕36周行剖宫产终止妊娠。

总之，胰腺实性假乳头状瘤患者在疾病稳定期可考虑妊娠，需关注妊娠期肿瘤的生长速度。对于高滴度难治性情况，应在孕前开始免疫抑制治疗，并在控制抗磷脂抗体水平后计划受孕。LDA联合LMWH是改善OAPS患者妊娠结局的关键措施，在妊娠期间平衡抗凝和肿瘤出血的风险至关重要。

Ethics Approval and Consent to Participate

本研究遵循《赫尔辛基宣言》进行，并获得了潍坊市人民医院伦理委员会的批准（批准号：KYLL20250724-1）。所有数据均采集自产科医学中心的电子病历系统。数据分析前进行了匿名化和去标识化处理。根据潍坊市人民医院政策，发布匿名化病例详情无需额外的伦理批准。已获得患者知情同意用于发表。

Author Contributions

所有作者对报告的工作做出了重大贡献，无论是在构思、研究设计、执行、数据获取、分析和解释方面，还是在所有相关领域；参与了文章的起草、修订或批判性审阅；对最终要发表的版本给予了最终批准；同意文章提交的期刊；并同意对工作的所有方面负责。

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