靶向GPRC5D的T细胞衔接器talquetamab在难治性轻链淀粉样变性中的首次病例报告

《Leukemia & Lymphoma》：First case report of talquetamab use in AL amyloidosis

本病例报告首次展示了靶向GPRC5D的双特异性T细胞衔接器（BiTE）talquetamab在治疗难治/复发（R/R）轻链（AL）淀粉样变性（一种罕见的浆细胞疾病）中的应用。一名伴有心脏受累的重度经治患者在接受talquetamab治疗后，获得了严格意义的完全缓解（sCR）及心脏和血液学改善，且未出现心脏毒性。不良事件（AEs）包括味觉障碍、体重减轻和轻度血细胞减少，均可控。此案例为R/R AL淀粉样变性的治疗提供了新的潜在有效且安全的免疫治疗选择。

　　

Abstract

AL淀粉样变性（AL）是一种罕见的浆细胞疾病，在难治/复发（R/R）情况下治疗选择有限。Talquetamab是一种靶向GPRC5D的双特异性T细胞衔接器（BiTE），已在多发性骨髓瘤（MM）中显示出疗效，但其在AL中的应用尚未见报道。本文描述了一例伴有心脏受累的重度经治AL淀粉样变性患者接受talquetamab治疗的首次病例。患者耐受性良好，无心脏毒性，并获得了严格意义的完全缓解（sCR）及心脏和血液学改善。不良事件包括味觉障碍、体重减轻和轻度血细胞减少，这些均可控。该病例凸显了talquetamab在R/R AL淀粉样变性中的潜在作用，证明了其有效性和安全性。需要进一步的研究来评估其在这一脆弱患者群体中更广泛的适用性。

引言

AL淀粉样变性是一种以多器官受累（主要是心脏和肾脏）为特征的罕见浆细胞恶液质。由于其罕见性，在AL中进行前瞻性临床试验很困难，历史上，AL的治疗策略是从更常见的浆细胞恶液质——多发性骨髓瘤（MM）的丰富数据中推断出来的。支持硼替佐米以及最近达雷妥尤单抗使用的前瞻性数据彻底改变了AL的治疗，建立了非常有效的一线治疗方案。

然而，关于难治/复发（R/R）AL治疗的数据很少，仅限于小型单臂报告，支持已知的抗骨髓瘤药物，如烷化剂、自体移植、来那度胺、泊马度胺、伊沙佐米和其他药物。鉴于AL患者的脆弱性，标准的MM治疗常常无法耐受，并且由于器官损伤，不良事件（AEs）的风险在AL淀粉样变性患者中可能是致命的。

B细胞成熟抗原（BCMA）是MM治疗的最新靶点之一。使用抗体药物偶联物（ADCs）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞以及最近的双特异性T细胞衔接器（BiTEs）靶向BCMA已成为RRMM治疗的主流，但在AL淀粉样变性患者中的报道很少。抗BCMA CAR-T细胞疗法，最近被我们报道在AL中非常有效，但不易获得，并且有待在更大的队列中得到证实。针对其他表位的免疫疗法迄今尚未见报道。

靶向G蛋白偶联受体C类5组成员D（GPRC5D）的双特异性CD3 T细胞衔接器talquetamab已成为治疗MM的新兴治疗靶点。本文报告了talquetamab在一名原发性AL淀粉样变性伴心脏受累患者中的首次使用。

病例介绍

患者为64岁女性，于2004年43岁时因心脏骤停并成功复苏后确诊。就诊时的超声心动图显示严重的舒张性充血性心力衰竭（CHF），室间隔厚度为15 mm，射血分数为55%。当时未进行心脏MRI和^99m锝-焦磷酸盐（^99mTc-PYP）闪烁扫描。骨髓抽吸显示10-20%的κ限制性浆细胞，FISH显示t(4;14)易位。血清游离κ轻链为1800 mg/L。脂肪垫抽吸物刚果红染色阳性，并通过免疫金法确认AL类型。未达到MM标准，因为没有与MM一致的目标器官受累证据。诊断时的proBNP数据不可用，无法进行分期。然而，患者肌钙蛋白水平升高（正常上限的三倍），纽约心脏协会（NYHA）心功能IV级心力衰竭，以及每日尿蛋白>2 g。其他发现包括肝肿大（肝跨度20 cm）伴碱性磷酸酶升高、巨舌伴舌根增大、声音嘶哑伴轻度声带受累、低血压和体位性低血压，与累及心脏、肾脏、胃肠道、软组织、自主神经系统和肝脏的AL淀粉样变性一致。

简而言之，患者接受了10线前期治疗，包括各种组合下可用的大多数抗浆细胞药物，获得了短暂的临床和血液学缓解，但最终在每线治疗后复发。

这些治疗包括烷化剂（环磷酰胺、美法仑、ASCT联合美法仑140 mg/m²和再次ASCT联合美法仑200 mg/m²）、地塞米松、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、硼替佐米、达雷妥尤单抗、贝兰他莫夫多汀以及最后的抗BCMA CAR-T细胞疗法临床试验。患者的proBNP水平从未正常化，因此从未达到完全心脏缓解标准。由于对包括两种抗BCMA疗法在内的众多前期治疗耐药，需要启动下一线治疗，但可用的治疗选择有限。

Talquetamab是基于同情用药提供给该患者的。

治疗开始前，患者体能状态正常，NYHA心功能II级，超声心动图显示射血分数为50%，轻度向心性肥厚，室间隔厚度1.3 cm，整体纵向应变14.6。高敏肌钙蛋白-I正常，无肝功能障碍或蛋白尿。基线血压为90/60 mmHg。患者因既往房颤事件服用阿哌沙班和胺碘酮，因继发性甲状腺功能减退症接受甲状腺素替代治疗。其他合并用药包括苯扎贝特、阿托伐他汀、螺内酯25 mg用于心力衰竭预防，以及每半年给药一次的地舒单抗用于骨质疏松症。

患者于2024年2月开始治疗。她接受了标准的剂量递增方案：第1天0.01 mg/kg，第4天0.03 mg/kg，第7天0.4 mg/kg，第21天达到全剂量0.8 mg/kg。在每次剂量递增前给予预防性治疗，包括皮质类固醇（地塞米松16 mg）、苯海拉明25–50 mg和口服对乙酰氨基酚1000 mg。

患者未出现任何急性不良事件，如细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性。首次全剂量治疗后两周，患者出现2级乏力和头晕，经短期地塞米松治疗后缓解。

血液学不良事件包括2级血小板减少症（血小板计数70,000/L）和2级贫血（11 g/dL，下降至3级贫血Hb 9 g/dL，MCV为110）。骨髓抽吸和活检未见骨髓增生异常征象。铁蛋白、叶酸、维生素B₁₂和触珠蛋白均在正常范围内。

患者出现2级味觉障碍和体重减轻（体重的12%），此后稳定并保持稳定至今。

低丙种球蛋白血症在治疗前即存在，并在talquetamab治疗后加重（IgG最低值70 mg/dL；正常范围700–1700 mg/dL），通过每四周静脉注射免疫球蛋白（IVIG）0.5 g/kg进行管理。在随访期间，患者仅经历两次1-2级呼吸道感染。

没有证据表明AL受累器官恶化，特别是心脏，尽管观察到肌钙蛋白I从基线12 ng/L轻度升高至53 ng/L（正常范围0–34 ng/L），但超声心动图无相应变化，保持稳定。此外，proBNP水平下降至235 pg/mL。

患者在达到全治疗剂量后三周内获得了严格意义的完全缓解（sCR），κ FLC从92.5 mg/dL降至0.16 mg/dL，dFLC从92 mg/dL降至0 mg/dL。开始治疗六个月后进行的骨髓检查显示，通过下一代流式细胞术检测，在10^?5的灵敏度下微小残留病（MRD）为阴性。血清和尿免疫固定电泳均为阴性。proBNP水平在治疗后下降，患者达到完全心脏缓解，并改善至NYHA心功能I级。经过一年半的治疗，她仍在继续治疗，dFLC持续维持在0-1之间。

讨论

与MM不同，在MM中部分缓解可能就足够了，而AL淀粉样变性需要完全的血液学缓解，因为即使是微量的残留单克隆浆细胞也能继续产生淀粉样纤维。获得非常好的部分缓解（hemVGPR）或理想情况下完全缓解（hemCR）与改善器官功能和延长生存期密切相关。因此，快速而深刻的血液学反应至关重要，特别是在高危患者中。鉴于AL常见严重的心脏和多器官受累，从MM改编的治疗方案通常在剂量和计划上进行调整，以降低这一脆弱人群的毒性。

近年来，新的MM疗法，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体，已被纳入AL淀粉样变性的管理，并取得了令人鼓舞的结果。细胞疗法，如CAR T细胞方法，代表了一类特别有前景的疗法，提供了深度和持久缓解的潜力。然而，由于安全性问题，它们在AL中的应用仍然有限。我们在抗BCMA CAR-T研究中对前四名AL患者的经验，以及早期的临床试验数据表明，在经过精心选择的AL淀粉样变性患者中，细胞疗法既安全又有效。

BiTEs在MM中已证明有前景的疗效。Teclistamab和elranatamab是抗BCMA导向的双特异性抗体，已被授权用于MM。Teclistamab在AL淀粉样变性中的已发表经验包括一份病例报告和一个17名患者的病例系列。该病例报告描述了一名伴有心脏、肾脏和软组织受累的AL患者，在复发性MM背景下，接受了六线前期治疗。使用teclistamab治疗六个周期后反应良好，NT-proBNP水平和蛋白尿减少，并且没有显著的不良事件。描述17名患者的病例系列也提供了令人鼓舞的结果。该系列中除一名患者外均有心脏受累，10/17（59%）患有梅奥分期3期疾病。在这个重度经治队列中，中位前期治疗线数为四线，88%的患者达到了VGPR或更好，76%患者的受累FLC降至10 mg/L以下。发表时的中位随访时间较短（3个月），但已有五名患者（29%）实现了器官缓解。不幸的是，也观察到了高比例的不良事件，包括35%的重度感染，以及一例需要停止治疗的严重免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。然而，这些发生率与MM中观察到的一致，并且未发现与AL患者特异性相关的心脏或肾脏毒性信号。据我们所知，迄今为止文献中尚未报道其他双特异性抗体（如talquetamab和elranatamab）在AL中的经验。

Talquetamab是首个靶向GPRC5d的双特异性T细胞衔接器，基于显著的疗效和有限的毒性，被批准用于治疗难治性或复发性MM。

与抗BCMA BiTEs类似，在接受talquetamab治疗的MM患者中已有CRS报道，发生率高达80%，主要为1-2级。然而，这些“低级别”事件通常表现为心动过速、需要氧支持的呼吸急促以及需要液体支持或低剂量血管加压药的低血压。因此，即使是轻度CRS也可能导致AL淀粉样变性患者显著的心脏功能失调。此外，抗GPRC5D BiTE具有独特的不良事件特征，包括味觉障碍和体重减轻，这在AL淀粉样变性患者中可能尤其令人担忧。

另一个重要的考虑因素是抗GPRC5D疗法对心脏功能的未知影响。Moore-Morris等人的一项研究确定了小鼠心腔中各种GPCRs（包括GPRC5D）的表达。该研究使用高通量实时RT-PCR定量了右心房、左心房和心室中395种内源性GPCRs的表达，为GPRC5D在心脏生理学中的潜在作用提供了见解。

另一项研究调查了相关受体GPRC5B在小鼠心脏成纤维细胞中的作用，证明其参与炎症和纤维化通路。尽管这项研究侧重于GPRC5B，但它强调了相关受体（如GPRC5D）可能在心脏生理学和病理学中发挥重要作用的潜力。总体而言，虽然关于GPRC5D在心脏中的具体功能数据有限，但该受体在心脏组织中的表达表明它可能在心脏功能中具有重要作用，并且可能对其在伴有心脏受累的AL患者中的抑制或靶向构成重要警示。

研究发现Talquetamab非常有效。尽管临床试验中报告的大多数患者未接触过抗BCMA或先前的细胞疗法，但该药物在抗BCMA BiTE和CAR T细胞疗法后暴露的人群中至关重要。在重度经治人群（中位五线前期治疗）中，总缓解率（ORR）为72.7%，28.7%的患者达到完全缓解（CR）或更好伴MRD阴性，talquetamab成为AL治疗的一个有前景的药物。

虽然79%的患者报告了CRS，但只有2%为3级，没有报告4级或5级不良事件。神经系统不良事件报告率为10%，仅4.9%为3级，没有报告4级或5级不良事件。最具损害性的不良事件是味觉障碍（48%）、体重减轻（39%）、皮疹（26%）和指甲损伤（22%）。感染很常见（57%），但只有10%为3-4级，远低于抗BCMA双特异性抗体的报道。低丙种球蛋白血症很严重，许多患者可能需要IVIG补充。没有报告涉及心脏功能的不良事件。然而，由于心脏中存在GPRC受体，在脆弱的心脏AL患者中使用talquetamab应谨慎。

结论

我们报告了首例接受talquetamab治疗的AL患者。我们的病例表明，伴有心脏和多器官受累的重度经治难治性AL淀粉样变性患者可以成功地用talquetamab治疗，证明其安全有效。没有出现特定的心脏不良事件，并且实现了心脏完全器官缓解。

未来需要在难治/复发AL淀粉样变性中进行talquetamab的临床试验，以确立其作为AL患者可行疗法的地位。

Author contributions

概念化：M.G.和E.L.；数据整理：S.A.和A.S.；撰写初稿：N.G.和B.N.；撰写-审阅和编辑，B.N.，M.G.，R.W.，和A.H.所有作者均已阅读并同意稿件的最终版本。

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作者报告没有潜在的利益冲突。