GLP-1受体激动剂对心血管风险一级预防的前瞻性研究：44周真实世界证据

《Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews》：Effects of GLP-1 Agonists on 10-Year Cardiovascular Risk Reduction in Primary Prevention: A 44-Week Open Label Prospective Study

本研究针对2型糖尿病(T2DM)患者心血管风险(CVR)一级预防需求，开展了一项44周前瞻性真实世界研究。结果显示，GLP-1受体激动剂(GLP-1 RA)治疗使10年CVR相对降低13.45%(p<0.001)，HbA1c从8.1%降至6.6%，体重平均减轻6.52kg。该研究为GLP-1 RA在初级预防中的早期应用提供了重要循证依据。

　　

在全球范围内，2型糖尿病（T2DM）已成为一个重大的公共卫生挑战，其与心血管疾病风险的显著增加密切相关。患有T2DM的个体发生心肌梗死、卒中以及心血管死亡等主要不良心血管事件（MACE）的风险比非糖尿病人群高出2至4倍。这种风险的升高源于多种因素，包括慢性高血糖、血脂异常和高血压，它们共同导致内皮功能障碍并加速动脉粥样硬化的进程。尽管在心血管结局试验（CVOT）中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）类药物，如利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽，已在患有明确心血管疾病的患者（即二级预防）中显示出显著的心血管保护作用，能将MACE风险降低14%至16%，甚至在某些试验中达到20%。然而，对于尚未发生心血管事件的T2DM患者（即一级预防），GLP-1 RA能否同样有效降低其长期心血管风险，证据仍然相对有限。这主要是因为在既往的大型临床试验中，这类人群的代表性不足，且随访时间通常较短（3-5年），难以评估其真正的10年心血管风险。此外，严格的临床试验环境与真实的临床实践之间存在差异，因此，在真实世界背景下评估GLP-1 RA对一级预防患者长期心血管风险的影响，具有重要的科学价值和临床意义。为了填补这一研究空白，由José Seijas-Amigo和ángel Salgado-Barreira等研究人员领导团队，在西班牙的13个医疗中心开展了一项为期44周的前瞻性、非随机、真实世界研究，旨在评估GLP-1 RA治疗对无心血管疾病史的T2DM合并肥胖患者10年心血管风险的降低效果。该研究论文发表在《Diabetes》杂志上。

本研究主要采用了前瞻性真实世界研究设计、美国心脏协会动脉粥样硬化性心血管疾病风险估算工具（AHA ASCVD Risk Estimator Plus）进行10年心血管风险评估、以及标准化的生物化学和临床参数测量等关键技术方法。研究队列来源于西班牙加利西亚和阿斯图里亚斯地区多个医疗中心的135名T2DM合并肥胖患者，其中105名无心血管疾病史的患者被纳入最终的一级预防队列分析。

研究结果

患者分布与基线特征

最终纳入分析的105名一级预防队列患者平均年龄为60.5岁，女性占51.4%。基线时，患者平均体重指数（BMI）为36.4 kg/m²，糖化血红蛋白（HbA1c）为8.1%，收缩压为137.5 mmHg，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为95.8 mg/dL。大多数患者伴有高血压（71.4%）和血脂异常（77.1%）。治疗分布方面，27.6%接受皮下注射司美格鲁肽，30.5%接受口服司美格鲁肽，37.1%接受度拉糖肽，4.8%接受其他GLP-1 RA（如利拉鲁肽或艾塞那肽）。

主要终点：10年心血管风险变化

经过44周GLP-1 RA治疗后，使用AHA ASCVD Risk Estimator Plus工具估算的10年心血管风险（RCV）从基线的24.38%显著下降至21.10%，绝对风险降低了3.28个百分点（95% CI, 2.06% 至 4.50%），相对风险降低幅度达到13.45%（p < 0.001）。这一结果表明，GLP-1 RA治疗在一级预防人群中能显著降低其长期心血管风险。

次要终点：生化和临床变量的变化

研究观察到多项代谢参数得到显著改善。血糖控制方面，HbA1c从8.1%降至6.6%（降低1.5%，p < 0.001），空腹血糖从168.1 mg/dL降至122.3 mg/dL（降低45.8 mg/dL，p < 0.001）。体重管理方面，平均体重从98.2 kg降至91.8 kg（减少6.4 kg，p < 0.001），腰围从111.3 cm减少至105.9 cm（减少5.4 cm，p < 0.001）。血脂谱也显著改善，LDL-C从95.8 mg/dL降至74.4 mg/dL（降低21.4 mg/dL，p < 0.001），总胆固醇从176.2 mg/dL降至152.7 mg/dL（降低23.5 mg/dL，p < 0.001），甘油三酯从203.6 mg/dL降至149.1 mg/dL（降低54.5 mg/dL，p < 0.001）。血压控制亦有改善，收缩压从137.5 mmHg降至129.0 mmHg（降低8.5 mmHg，p < 0.05），舒张压从81.1 mmHg降至79.6 mmHg（降低1.5 mmHg，p < 0.05）。

次要终点：按GLP-1 RA治疗分组的体重减轻亚组分析

对120名有随访体重数据的患者进行分析显示，所有GLP-1 RA治疗均带来显著体重减轻。皮下注射司美格鲁肽组体重减轻最多（-8.08 kg），其次是口服司美格鲁肽组（-6.45 kg）和度拉糖肽组（-5.56 kg）。尽管组间体重变化无统计学显著差异（p = 0.121），但皮下司美格鲁肽组有63.2%的患者体重减轻超过5%，显示出较强的减重效果。

研究结论与讨论

本研究的主要结论是，在真实世界临床实践中，GLP-1受体激动剂治疗能显著降低无心血管疾病史的2型糖尿病合并肥胖患者的10年估算心血管风险，相对降幅达13.45%，同时在血糖控制、体重减轻、血脂改善和血压降低等方面均带来显著益处。皮下注射司美格鲁肽在减重方面表现出最优趋势。

这项研究的重要意义在于它有力地填补了GLP-1 RA在一级预防领域证据的空白。与以往主要关注二级预防人群的大型CVOTs不同，本研究通过前瞻性设计和使用经过验证的AHA ASCVD风险估算工具，首次在真实世界一级预防队列中量化了GLP-1 RA对10年长期心血管风险的积极影响。其观察到的风险降低幅度与部分二级预防试验的结果相近，提示这类药物对于未发生心血管事件的高风险人群同样具有重要的早期干预价值。研究结果支持在临床实践中对高心血管风险的T2DM患者早期启用GLP-1 RA治疗，不仅用于血糖管理，更作为综合心血管风险防控策略的重要组成部分。尽管研究存在非随机设计、随访期相对较短、依赖风险估算模型而非硬终点事件等局限性，但其真实世界性质增强了结果的外推性和临床相关性。该研究为未来更新相关临床指南，将GLP-1 RA更广泛地应用于心血管疾病的一级预防提供了有力的实证依据。