基于网络毒理学与机器学习探索6PPDQ暴露通过NR3C1等核心靶点加剧银屑病的免疫炎症机制

《Environmental Pollution》：Exploring the Toxicological Impact of 6PPDQ Exposure on Psoriasis through Network Toxicology, Machine Learning, and Multidimensional Bioinformatics Analysis

本文通过整合网络毒理学、机器学习（LASSO/SVM-RFE）及多维生物信息学分析，首次系统揭示轮胎抗氧化剂衍生物6PPDQ通过干扰CD3D、IRF7、NR3C1、HDAC1等核心靶点，激活MAPK/TNF信号通路与IL-23/Th17炎症轴，进而破坏皮肤免疫微稳态（单细胞RNA-seq验证）加剧银屑病病理进程。分子对接（结合能达-8.1 kcal/mol）与动力学模拟证实6PPDQ与糖皮质激素受体（NR3C1）高亲和力结合，为环境污染物驱动慢性炎症疾病提供新机制见解。

　　

Highlight

6PPDQ潜在靶点的鉴定

6PPDQ的结构信息和SMILES数据来源于PubChem数据库。通过SwissTargetPrediction平台（限定人类物种）预测其潜在生物靶点，并利用比较毒理学数据库（CTD）进行数据扩充。去除冗余条目后，整合得到候选靶点综合列表。

网络毒理学分析6PPDQ在银屑病中的相关靶点

网络毒理学为阐明环境毒物的分子机制和潜在靶点提供了有效框架。采用该方法，我们探索了6PPDQ在银屑病中的致病作用。从SwissTargetPrediction和CTD数据库共获得1451个6PPDQ预测靶点，同时从GeneCards和OMIM数据库检索到4982个非冗余银屑病相关基因（去除重复条目后）。通过韦恩图可视化6PPDQ靶点与银屑病基因的交集，最终筛选出290个重叠靶点进行后续分析。

讨论

银屑病是一种慢性免疫介导的炎症性皮肤病，其病因涉及遗传和环境因素。环境污染物，特别是新兴污染物，日益被认为与疾病的发生和进展相关，但其机制认识仍有限。我们的研究结合网络毒理学、机器学习、分子对接和分子动力学模拟等整合方法，系统研究了轮胎磨损衍生的环境污染物6PPDQ在银屑病发病机制中的致病作用。

结论

本研究应用网络毒理学和计算模型探讨6PPDQ诱导的银屑病及其潜在分子机制，识别出290个候选靶点。机器学习算法（LASSO和SVM-RFE）筛选出四个核心基因（CD3D、IRF7、NR3C1和HDAC1），6PPDQ可能通过这些基因加剧银屑病。此外，在单细胞水平上识别了这些核心基因，它们代表了6PPDQ诱导银屑病的总体靶点。分子对接和分子动力学模拟证实了6PPDQ与这些蛋白（尤其是NR3C1）之间的高亲和力结合和稳定相互作用。