人乳头瘤病毒感染与口腔白斑风险关联的系统评价与Meta分析

《International Dental Journal》：Human Papillomavirus Infection as a Risk Factor for Oral Leukoplakia: A Systematic Review and Meta-Analysis

本刊推荐：为解决HPV感染与口腔白斑(OL)关联性争议，研究人员开展了系统评价与Meta分析。结果显示OL患者HPV检测阳性率显著高于健康对照(OR=3.16)，其中高危型HPV(HR HPV)关联更强(OR=5.42)。该研究为OL的病毒病因学提供了循证依据，对口腔潜在恶性疾患(OPMD)的防治策略具有重要指导意义。

　　

在口腔医学领域，口腔白斑(oral leukoplakia, OL)作为一种常见的口腔潜在恶性疾患(oral potentially malignant disorder, OPMD)，一直备受关注。这种表现为口腔黏膜上无法刮除的白色斑块或斑片，虽然看似普通，却可能隐藏着癌变的风险。全球范围内，OL的患病率在1.49%至2.6%之间，且男性患病率明显高于女性。传统的观点认为，烟草使用和嚼槟榔习惯是OL的主要危险因素，但近年来，人乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)感染与OL的关联性逐渐成为研究热点，然而相关证据却存在显著矛盾。

HPV是一类具有上皮组织嗜性的双链DNA病毒，根据其致癌潜力分为高危型(high-risk, HR)和低危型(low-risk, LR)。HR HPV如HPV-16和HPV-18在宫颈癌中的作用已得到充分证实，但在口腔领域，特别是与OL的关联性研究结果却大相径庭。有的研究报道OL患者中HPV阳性率高达69%，而另一些研究则仅为4.2%。这种巨大差异可能源于研究方法、样本来源、检测技术等多种因素，使得HPV在OL中的作用一直存在争议。

为了解决这一科学争议，来自阿吉曼大学牙科学院的研究团队在《International Dental Journal》上发表了这项系统评价和Meta分析。研究团队通过系统的文献检索和严格的质量评价，整合了全球范围内的观察性研究证据，旨在明确HPV感染与OL之间的流行病学关联，为临床实践和后续研究提供可靠依据。

研究人员采用了系统评价和Meta分析这一循证医学的经典方法。他们检索了PubMed、Scopus和Wiley Library等数据库，最终纳入了32项符合标准的观察性研究，涉及1236例OL患者和2916例对照。研究采用随机效应模型计算合并比值比(odds ratio, OR)及其95%置信区间(confidence interval, CI)，并通过I²统计量和Cochran's Q检验评估异质性。此外，研究还进行了敏感性分析、亚组分析和发表偏倚评估，确保结果的稳健性。

研究结果显示，HPV感染与OL存在显著正相关。总体分析表明，OL患者中HPV检测阳性率是健康对照的3.16倍(95% CI, 2.06-4.95)。这一关联在不同HPV亚型中存在明显差异：HR HPV与OL的关联强度(OR=5.42; 95% CI, 2.52-11.69)显著高于LR HPV(OR=1.90; 95% CI, 1.10-3.29)。值得注意的是，研究发现了明显的地区差异，欧洲人群中的关联强度(OR=3.42)高于亚洲人群(OR=1.82)，这可能反映了不同地区人群的遗传背景、生活习惯和HPV流行特征的差异。

在方法学层面，研究人员发现采用聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)作为检测方法的研究结果与总体分析一致(OR=3.45)，证实了主要发现的可靠性。敏感性分析显示，即使排除样本量较小的研究，结果仍然保持显著(OR=2.17)，进一步增强了结论的可信度。通过Newcastle-Ottawa量表进行的质量评价表明，大多数纳入研究质量较高，其中26项研究得分≥7分，仅有少数研究存在方法学局限性。

这项研究的深入分析揭示了几个重要现象。首先，HPV在OL中的检出率存在显著的地区变异，欧洲研究显示更强的关联性，这可能与不同地区的HPV流行株分布、生活习惯差异以及诊断标准不一致有关。其次，虽然HR HPV与OL的关联更强，但LR HPV也显示出显著关联，提示不同类型的HPV可能通过不同机制参与OL的发生发展。此外，研究方法的选择，特别是HPV检测技术的差异，是导致既往研究结果不一致的重要原因。

研究讨论部分深入分析了可能影响结果的各种因素。样本类型(组织活检vs刷检细胞学)、检测方法(PCR vs免疫组化vs原位杂交)以及HPV分型策略的差异都可能影响检测敏感性。特别值得注意的是，研究明确排除了仅使用p16免疫组化作为HPV替代标志物的研究，因为p16在口腔病变中的过表达可能由非HPV机制引起，这保证了HPV检测的特异性。

然而，这项研究也存在一些局限性。由于纳入的研究多为横断面或病例对照设计，无法确定HPV感染与OL发生的因果关系。HPV DNA的检测并不能区分活动性感染和潜伏感染，未来研究需要结合E6/E7 mRNA检测等活性感染标志物。此外，研究未能深入分析HPV感染与OL病理分级(如是否存在异型增生)的关系，这需要更大样本的专门研究来阐明。

这项研究的临床意义在于为OL的病因学研究提供了重要证据。确认HPV感染，特别是HR HPV感染与OL的关联性，有助于临床医生更全面地评估患者的风险因素，制定个体化的监测和干预策略。对于HPV阳性的OL患者，可能需要更密切的随访和更积极的管理。同时，研究结果也为HPV疫苗在口腔疾病预防中的潜在应用提供了理论依据。

从公共卫生角度看，这项Meta分析强调了口腔HPV感染防控的重要性。随着HPV相关口咽癌发病率的上升，对口腔HPV感染及其与各种口腔病变关系的研究显得尤为重要。研究结果提示，口腔医生的HPV防控意识需要加强，特别是在高危人群的识别和早期干预方面。

未来研究方向应包括前瞻性队列研究，以明确HPV阳性OL的恶性转化风险；标准化HPV检测方法的建立，以提高不同研究结果的可比性；以及HPV感染在OL发生发展中的分子机制研究，为靶向治疗提供新思路。

综上所述，这项系统评价和Meta分析通过整合全球证据，证实了HPV感染与OL之间的显著关联，特别是HR HPV的强相关性。研究不仅解决了长期存在的学术争议，为OL的病毒病因学提供了有力证据，而且为临床实践和未来研究指明了方向。随着对HPV与口腔疾病关系的认识不断深入，这些发现将有助于改善OL的预防、诊断和治疗策略，最终降低口腔癌的发病风险。