SULT1E1介导睡眠特征影响肺癌风险的孟德尔随机化中介分析

《Medicine》：The impact of SULT1E1-mediated sleep characteristics on lung cancer risk: A mediation Mendelian randomization analysis study

本研究采用两样本孟德尔随机化（MR）框架，首次揭示睡眠时长缩短通过上调雌激素磺基转移酶（SULT1E1）表达增加肺鳞癌（SCC）风险的因果通路，SULT1E1介导效应占比9.3%。研究通过多维度MR分析验证日间嗜睡与非小细胞肺癌（NSCLC）、睡眠不足与小细胞肺癌（SCLC）的因果关联，为睡眠干预肺癌预防提供遗传学证据。

　　

引言

睡眠作为维持身心健康的关键生理过程，其质量与时长异常与心血管疾病、糖尿病、肥胖及癌症等慢性病风险密切相关。肺癌作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其发生发展与吸烟、环境污染、遗传易感性等因素相关。雌激素磺基转移酶（SULT1E1）作为激素稳态调节的关键代谢酶，通过磺化反应灭活雌激素，其在乳腺癌中的抑癌作用已被报道，但在肺癌中的作用机制尚不明确。本研究利用孟德尔随机化（MR）方法，旨在系统探讨睡眠特征、SULT1E1与肺癌及其亚型之间的因果关联及中介机制。

材料与方法

研究采用两样本单变量MR（UVMR）框架，分析8种睡眠特征（失眠、睡眠时长、日间嗜睡等）与肺癌（包括非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、肺腺癌（LUAD）和肺鳞癌（SCC））的因果关系。中介MR分析评估SULT1E1在睡眠特征与肺癌关联中的介导作用。工具变量（IVs）筛选遵循全基因组显著性阈值（P??8），并通过MR-Egger回归截距检验、Cochran Q统计量和MR-PRESSO方法控制异质性和水平多效性。

结果

1. 1.
   睡眠特征与肺癌的MR分析：日间嗜睡与整体肺癌风险降低相关（OR?=?0.877, 95% CI [0.771–0.999], P?=?0.048）及NSCLC风险降低（OR?=?0.758, 95% CI [0.604–0.952], P?=?0.017）；睡眠时长缩短与SCC风险升高相关（OR?=?0.797, 95% CI [0.672–0.945], P?=?0.009）；睡眠不足与SCLC风险降低相关（OR?=?0.001, 95% CI [9.29?×?10^?7–0.990], P?=?0.050）。反向MR未发现肺癌对睡眠特征的反向因果效应。
2. 2.
   睡眠时长与SULT1E1的因果关联：睡眠时长缩短导致SULT1E1表达升高（OR?=?0.763, 95% CI [0.624–0.933], P?=?0.008），反向MR无显著关联。
3. 3.
   SULT1E1与SCC的因果通路：SULT1E1水平升高增加SCC风险（OR?=?1.081, 95% CI [1.005–1.164], P?=?0.037），反向MR无显著结果。
4. 4.
   中介效应分析：SULT1E1介导睡眠时长对SCC总效应的9.3%（间接效应β₁?×?β₂?=??0.270?×?0.078），证实“睡眠时长→SULT1E1→SCC”的单向因果链。
5. 5.
   敏感性分析：异质性检验（Cochran Q检验P?>?0.05）与水平多效性检验（MR-Egger截距P?>?0.05）均支持结果稳健性。

讨论

本研究首次通过MR分析揭示睡眠时长缩短通过上调SULT1E1增加SCC风险的分子通路。SULT1E1可能通过调节雌激素代谢影响SCC发展，其在肺癌不同亚型（如NSCLC与SCC）中可能发挥相反作用，提示组织特异性机制。睡眠紊乱可能通过干扰褪黑素分泌及激素稳态间接影响SULT1E1活性。既往研究显示，SULT1E1在乳腺癌中呈抑癌作用，而在SCC中高表达与预后不良相关，凸显其语境依赖性功能。日间小睡对肺癌的保护作用及睡眠不足与SCLC的负关联为睡眠干预提供了新方向。

局限性

研究数据源于欧洲与非洲人群的基因组数据库，结论普适性需多族群验证；MR分析虽控制多效性，但基因多通路影响的复杂性仍需深入探索；SULT1E1在SCC中的具体分子机制有待多组学整合研究阐明。

结论

睡眠特征与肺癌风险存在因果关联，其中睡眠时长缩短通过SULT1E1介导9.3%的效应增加SCC风险。研究成果为肺癌的一级预防及睡眠健康管理提供了遗传学依据。