综述：微生物胆汁酸修饰的当前认识、关键问题与未来展望

《Science China-Life Sciences》：Microbial bile acid modifications: current understandings, key problems, and future perspectives

本综述系统阐述了肠道微生物群通过解结合、7α-脱羟基、氧化、差向异构等经典途径及再结合、琥珀酰化等新兴途径修饰胆汁酸(BA)的机制，重点分析了微生物-BA轴通过法尼醇X受体(FXR)、G蛋白偶联胆汁酸受体(TGR5)等经典受体及孕烷X受体(PXR)、维生素D受体(VDR)等非经典受体调控代谢稳态、免疫应答的生理病理意义，并展望了靶向该轴的益生菌、粪菌移植(FMT)等治疗策略及反向代谢组学等前沿工具的应用前景。

　　

微生物胆汁酸修饰的多元途径

肠道微生物群通过多种酶促反应精确调控胆汁酸(BA)的化学结构。其中解结合反应由胆汁盐水解酶(BSH)催化，将初级胆汁酸中的甘氨酸或牛磺酸侧链水解；7α-脱羟基化则由胆酸诱导的操纵子编码的酶系完成，将胆酸转化为脱氧胆酸。近年发现的再结合途径使微生物能将非经典氨基酸（如苯丙氨酸）与BA重新结合，而琥珀酰化修饰则通过添加琥珀酰基改变BA的理化性质。这些修饰显著影响BA的疏水性、毒性和信号功能。

微生物-胆汁酸轴的生理调控网络

经微生物修饰后的胆汁酸可通过激活多种受体调控宿主生理。经典受体法尼醇X受体(FXR)和G蛋白偶联胆汁酸受体(TGR5)主要维持BA稳态和能量代谢，而非经典受体如孕烷X受体(PXR)、组成型雄甾烷受体(CAR)等则参与药物代谢和炎症反应。研究证实石胆酸(LCA)可通过维生素D受体(VDR)增强肠道屏障功能，而鞘氨醇-1-磷酸受体2(S1PR2)和维甲酸相关孤儿受体γt(RORγt)分别介导BA对细胞迁移和Th17细胞分化的调节。

靶向微生物-BA轴的干预策略

当前干预策略主要聚焦两个维度：一是通过益生菌、粪菌移植(FMT)等手段重塑微生物群落结构；二是利用酶抑制剂特异性阻断BA修饰途径（如BSH抑制剂）。值得注意的是，利用工程化细菌表达7α-脱羟基酶抑制剂可选择性减少次级BA生成，而基于噬菌体靶向降解特定菌群的BSH基因为精准调控提供了新思路。

前沿技术推动机制解析

反向代谢组学技术通过比对质谱数据与化合物数据库，加速了新型BA修饰产物的鉴定；源追踪算法则能解析特定BA分子的微生物来源。类器官模型与微生物共培养体系的建立，为模拟人体内BA代谢微环境提供了理想平台。这些技术不仅揭示了微生物BA修饰的复杂性，更为发现BA相关疾病生物标志物开辟了新途径。

临床转化与挑战

微生物-BA轴在代谢综合征、炎症性肠病(IBD)和肝病等疾病中展现重要价值。例如通过调控微生物的BA修饰功能可改善非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的胆汁淤积，而特定次级BA可通过TGR5促进GLP-1分泌从而改善血糖。然而，微生物BA修饰的个体差异性、菌群互作网络的复杂性以及多靶点调控的安全性仍是临床转化面临的关键挑战。