新型降尿酸药物Dotinurad在中国健康成人中的药代动力学与安全性研究

《Clinical Drug Investigation》：A Single- and Multiple-Dose Study to Characterize the Pharmacokinetics and Safety of Dotinurad in Healthy Chinese Adults

本刊推荐：为解决高尿酸血症/痛风治疗中药代动力学特征不明确的问题，研究人员开展Dotinurad在中国健康成人中单次/多次给药药代动力学研究。结果显示Dotinurad具有快速吸收（Tmax 3-3.5 h）、线性药代动力学（AUC0-inf、Cmax与剂量成正比）和低累积特性（Rac 1.13），安全性良好（TEAEs发生率15.4%），为中国患者用药提供重要依据。

　　

随着生活方式的改变和人口老龄化进程加速，高尿酸血症与痛风的全球患病率持续攀升。在中国，2019年痛风患者人数已达1620万，2020年患病率高达1.3%，已成为重要的公共卫生问题。更令人担忧的是，痛风不仅是关节疼痛的根源，更是慢性肾脏病、高血压、冠心病等严重疾病的独立危险因素，甚至与心血管死亡风险显著相关。

目前临床常用的降尿酸药物如别嘌呤醇、非布司他等虽然有效，但存在不可忽视的安全性隐患。别嘌呤醇可能引发史蒂文斯-约翰逊综合征等严重皮肤不良反应，非布司他则与肝毒性、心血管死亡风险增加相关。而苯溴马隆虽为促尿酸排泄药，但因肝毒性问题已在欧洲撤市。这种"疗效与安全性难以两全"的困境，促使研究人员不断寻求更优化的治疗策略。

Dotinurad作为新型选择性尿酸重吸收抑制剂，通过特异性抑制肾近端小管尿酸转运体1（URAT1）发挥降尿酸作用，已于2020年在日本率先获批上市。然而，在中国人群中的药代动力学特征尚未明确，这直接关系到该药物在中国患者中的合理用药。为此，研究团队开展了这项开创性的临床研究，旨在系统评价Dotinurad在中国健康成人中的药代动力学特性和安全性。

本研究采用单中心、开放标签、平行分组的设计，共设置三个剂量组：A组（1 mg单次给药）、B组（4 mg单次及多次给药）和C组（10 mg单次给药）。研究人员严格筛选了26名18-45岁健康中国受试者，通过液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）精确测定血浆中Dotinurad浓度，并采用非房室模型计算药代动力学参数。

单次给药结果显示，Dotinurad在1-10 mg剂量范围内表现出良好的线性药代动力学特征。1 mg、4 mg和10 mg剂量组的最大血药浓度（C_max）分别为104±18.5 ng/mL、365±35.2 ng/mL和964±101 ng/mL，达峰时间（T_max）集中在3.00-3.50小时。终末消除半衰期（t_1/2）约为10小时，表观清除率（CL/F）和表观分布容积（V_z/F）在不同剂量组间保持稳定。

剂量比例分析证实，AUC_0-t、AUC_0-inf和C_max的自然对数与剂量自然对数的回归斜率β₁的95%置信区间均包含1，进一步验证了Dotinurad在中国人群中的线性药代动力学特性。

多次给药研究显示，4 mg每日一次连续给药7天后，稳态血药浓度在给药第2天即已达到。平均稳态血药浓度（C_ss,av）为186±31.8 ng/mL，基于AUC和C_max的累积比（R_ac）分别为1.13和1.09，表明药物在体内几乎无累积。这一特性与Dotinurad主要通过UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）和磺基转移酶代谢，并以葡萄糖醛酸化和硫酸化结合物形式经肾脏排泄的代谢途径相符。

安全性方面，整个研究期间仅4名受试者（15.4%）出现治疗期间出现的不良事件（TEAEs），且均为轻度，无需特殊处理自行缓解。未发现严重不良事件或剂量相关性不良事件，证实Dotinurad在7天治疗周期内具有良好的安全性和耐受性。

这项研究首次系统揭示了Dotinurad在中国健康人群中的药代动力学特征，为后续临床用药提供了重要依据。研究结果与既往日本人群数据的高度一致性，提示Dotinurad在亚洲人群中的药代动力学特征可能具有种族相似性，这为该药物在亚洲地区的推广应用奠定了坚实基础。

值得注意的是，Dotinurad的快速吸收、线性动力学和低累积特性，使其在临床使用时更容易预测疗效和安全性。特别是对于需要长期用药的痛风患者，低累积特性意味着长期用药的安全性更高，这对于改善患者用药依从性具有重要意义。

该研究发表于《Clinical Drug Investigation》杂志，不仅填补了中国人群Dotinurad药代动力学数据的空白，也为亚洲人群药物代谢差异研究提供了有价值的信息。随着Dotinurad在中国获批用于痛风伴高尿酸血症的治疗（2024年12月），本研究结果为临床医生合理使用该药物提供了直接证据，有望为中国高尿酸血症和痛风患者带来新的治疗选择。

然而，本研究也存在一定局限性。研究对象为健康志愿者而非患者群体，虽然前期研究显示Dotinurad在患者与健康人群中的药代动力学参数无显著差异，但在真实临床环境中的验证仍有必要。此外，研究未纳入药效学指标监测，无法进行药代动力学/药效学（PK/PD）综合分析，这些都有待后续研究进一步完善。