Cell Decoder：基于多尺度可解释深度学习解码细胞身份的新框架

《Genome Biology》：Cell Decoder: decoding cell identity with multi-scale explainable deep learning

本研究针对单细胞转录组数据中细胞身份注释依赖人工经验、现有深度学习模型缺乏多尺度可解释性的问题，开发了融合生物先验知识的图神经网络模型Cell Decoder。该模型通过整合蛋白质相互作用、基因-通路映射和通路层级信息，构建多尺度生物网络，结合自动化机器学习技术优化架构，实现了高精度细胞类型鉴定、跨数据集整合及新细胞类型发现。在7个人类和鼠类数据集上的测试表明，其准确率（0.87）和Macro F1值（0.81）均优于9种主流方法，且对数据噪声和分布偏移具有强鲁棒性。通过梯度加权类激活映射（Grad-CAM）等多视角归因分析，模型可解析细胞类型特异性的通路和生物过程，为理解细胞异质性提供了可解释的计算工具。研究成果发表于《Genome Biology》，对推动细胞身份的系统性解码具有重要意义。

　　

细胞是生命的基本单位，其多样性和功能特性构成了组织与器官复杂功能的基石。随着单细胞转录组技术的快速发展，科学家能够以前所未有的分辨率解析细胞组成。然而，传统的细胞类型鉴定依赖于差异表达基因的人工筛选，不仅耗时耗力，还易受主观经验影响。尽管深度学习模型在自动化注释中展现出潜力，但其“黑箱”特性限制了生物学机制的可解释性。如何在保持高精度的同时揭示细胞身份的多尺度生物学特征，成为当前领域的核心挑战。

针对这一问题，来自清华大学和国家蛋白质科学中心（北京）的联合团队在《Genome Biology》发表了题为“Cell Decoder: decoding cell identity with multi-scale explainable deep learning”的研究。他们开发了Cell Decoder模型，通过将蛋白质相互作用（PPI）、基因-通路关联（Reactome、MSigDB）和通路层级结构整合为多层图网络，模拟从基因到通路再到生物过程（Biological Process, BP）的信息传递。模型采用自动化机器学习（AutoML）优化图注意力网络（GAT）和图同构网络（GIN）等模块，并引入梯度加权类激活映射（Grad-CAM）实现多尺度特征归因。

关键技术方法

研究整合STRING v11.5、MSigDB和Reactome数据库构建基因-通路-生物过程层级图，使用单细胞RNA测序数据（来源包括GEO、ArrayExpress等公共数据集）进行训练。模型通过图神经网络（GNN）进行层内（intra-scale）和跨层（inter-scale）信息聚合，采用AutoML搜索最优超参数与架构，并通过特征扰动、节点/边删除实验评估鲁棒性。

细胞类型鉴定性能与鲁棒性

在7个数据集（如HU_Liver、MU_Lung）的测试中，Cell Decoder在准确率和Macro F1值上均优于ACTINN、TOSICA等9种方法（图2a）。其优势在数据分布偏移和细胞类型不平衡场景中尤为显著：例如在人类肝脏数据中，当查询集细胞比例与参考集相反时，Cell Decoder的召回率（0.88）较次优方法提升14.3%（图2e-f）。通过注入高斯噪声的扰动实验，模型在噪声权重高达1时仍保持较高稳定性（图2b），表明其对技术噪声的强耐受性。

多尺度数据整合能力

基于通路层（PW）和生物过程层（BP）的嵌入表示，Cell Decoder在10批次人类免疫细胞数据中有效消除了个体和平台间的批次效应（图3a-b）。与Harmony、scVI等整合工具相比，其结合生物学先验的嵌入在批次校正指标（kBET、PCR）和生物学保守性指标（ARI、轮廓系数）上均达到最优（图3c），尤其在无批次标签的“标签无关”模式下仍具竞争力。

新细胞类型发现与注释修正

通过掩码训练集中“单核/巨噬细胞”（Mono/Macro）模拟新细胞类型出现场景，Cell Decoder以0.95为概率阈值成功识别94%的隐藏细胞类型，显著优于TOSICA（37%）和Cell BLAST（20%）（图4a-b）。在人类骨髓数据中，模型将部分原注释为造血干祖细胞（HSPC）的细胞重新归类为红细胞，差异表达分析证实这些细胞高表达红细胞标志基因（HBB、HBA2等），揭示了注释的潜在误差（图4c-e）。

解析小鼠胚胎发育动态

应用模型整合E6.25-E6.75阶段小鼠胚胎数据后，发现胚胎内脏内胚层（EmVE）在E6.75时期程序性死亡通路活性升高，而胚外内脏内胚层（ExVE）富集于免疫系统相关通路（图5d）。进一步聚类将EmVE/ExVE划分为4个亚型，分别对应脂代谢、增殖、结构重塑和神经上皮分化等特征，揭示了发育过程中的精细异质性（图5e-f）。

多视角可解释性分析

通过梯度归因（Grad）和Grad-CAM，模型将分类决策映射至特定生物特征。例如在小鼠胚胎组织中识别出Lefty1-Nodal等关键相互作用对（附图S14），从基因、通路和互作网络层面提供细胞身份的生物机制解释。

结论与展望

Cell Decoder通过融合多尺度生物先验知识，突破了传统深度学习在可解释性上的局限，为细胞身份解码提供了高精度、强鲁棒性的分析框架。其能力覆盖细胞注释、数据整合、新类型发现及发育动力学解析，尤其在多组学数据激增的背景下，为探索细胞状态转换和疾病相关异质性提供了新路径。未来可扩展至单细胞多组学数据建模或遗传扰动响应预测，进一步深化对细胞功能架构的理解。