综述：结核病的免疫治疗：当前策略与未来方向

本综述系统探讨了结核分枝杆菌（M. tuberculosis）通过诱导宿主细胞耗竭等机制逃避免疫清除的病理基础，并全面评述了针对该过程的五大免疫治疗策略：免疫活性物质（如细胞因子、融合蛋白、抗体）、化学制剂（如TLR相关化合物、纳米技术、维生素D）、疫苗（如灭活疫苗、活减毒疫苗、亚单位疫苗等）、细胞疗法（如T细胞、间充质干细胞）及免疫检查点抑制剂（如PD-1、Tim-3）。这些策略旨在逆转免疫耗竭、恢复宿主抗结核免疫力，为结核病（TB）的临床管理提供了充满希望的新方向。

　　

结核病（TB）至今仍是全球重大的健康挑战，尤其在中低收入国家，贫困、营养不良和医疗资源匮乏等因素加剧了其传播。尽管传统抗菌药物在结核病控制中发挥了关键作用，但耐药结核病的出现以及漫长治疗周期带来的依从性问题，显著限制了现有疗法的效果。随着对结核病免疫发病机制的深入理解，研究者们逐渐将目光投向宿主本身的免疫系统，免疫治疗策略应运而生。

免疫逃逸与细胞耗竭在结核病中的作用

结核病的发生发展是病原体与宿主免疫系统之间复杂博弈的结果。结核分枝杆菌（M. tuberculosis）侵入宿主后，能巧妙地干扰宿主的天然免疫和适应性免疫应答。其核心策略之一是诱导宿主细胞（尤其是T细胞）进入“耗竭”状态。这种耗竭表现为细胞增殖能力下降、细胞因子产生减少及细胞毒性功能受损。研究表明，结核分枝杆菌的某些分子，如早期分泌抗原靶点-6（ESAT-6）和细胞壁脂质成分二-O-酰基海藻糖（DAT），在驱动T细胞耗竭中扮演关键角色。例如，持续暴露于ESAT-6抗原的CD4⁺ T细胞更容易出现功能失调，而DAT则能通过下调MAPK-ERK1/2通路抑制Th1细胞的细胞因子转录。这些机制共同为细菌的持久生存创造了有利条件。

免疫治疗策略

当前的结核病免疫治疗研究主要围绕五大类策略展开，它们通过不同的作用靶点试图重建有效的抗结核免疫。

免疫活性物质

这类策略主要通过直接补充或调节免疫系统中的关键信号分子来发挥作用。

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  细胞因子：白介素-2（IL-2）已被广泛研究，它能促进T细胞和自然杀伤（NK）细胞的增殖与活化。临床研究表明，IL-2联合常规多药治疗（MDT）可能增强急性期结核病或多重耐药结核病（MDR-TB）患者的免疫应答。其他细胞因子，如IL-24、IL-12、IL-1等，在动物模型中也显示出通过激活CD8⁺ T细胞、诱导巨噬细胞凋亡和焦亡等途径增强抗菌能力。而针对具有免疫抑制作用的细胞因子（如IL-10、IL-4）的拮抗剂，也被探索用于解除免疫抑制。
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  融合蛋白：为了克服天然蛋白（如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF）半衰期短、靶向性差的缺点，研究人员开发了融合蛋白。例如，白蛋白融合的GM-CSF（albGM-CSF）具有更长的半衰期和更好的靶向能力，能更有效地促进树突状细胞（DCs）增殖和初始T细胞活化。
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  抗体：尽管结核分枝杆菌是胞内寄生菌，但越来越多的证据表明，结核分枝杆菌特异性抗体在防御中起着重要作用。它们可以通过调节炎症、激活补体、促进吞噬体成熟等方式辅助清除细菌。例如，针对细菌α-晶状体蛋白的IgA抗体（如TBA61）能诱导感染巨噬细胞凋亡，从而发挥保护作用。

化学制剂

化学制剂作为抗结核治疗的辅助药物，通过多种机制调节免疫应答。

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  Toll样受体（TLR）相关化合物：TLR是天然免疫的关键模式识别受体。TLR-4和TLR-2的激动剂（如某些配体Pam2Cys）能够激活树突状细胞和巨噬细胞，促进白介素-12（IL-12）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子的产生，并诱导自噬，从而增强对胞内菌的控制。联合使用TLR激动剂和抗结核药物甚至可能降低所需药物剂量和疗程。
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  纳米技术：纳米技术为药物递送提供了强大工具。例如，负载全反式维甲酸（ATRA）的纳米颗粒（NPs）可通过雾化给药直达肺部，有效促进感染巨噬细胞的自噬。另一种纳米复合材料PCN-CpG@PS则能同时进行光动力治疗（PDT）和免疫激活（通过CpG ODNs刺激TLR），并利用磷脂酰丝氨酸（PS）涂层实现巨噬细胞靶向。
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  维生素D：结核病患者常伴有维生素D缺乏。维生素D可通过诱导抗菌肽LL-37的产生、促进一氧化氮（NO）释放和自噬等方式增强巨噬细胞的杀菌能力。尽管部分临床研究显示维生素D补充有益，但其疗效仍存争议，可能与补充方案和患者差异有关。

疫苗

传统上用于预防的疫苗，其治疗潜力也被深入探索。

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  灭活疫苗：如母牛分枝杆菌（M. vaccae）疫苗已被批准作为活动性结核病患者的辅助疗法。它能够刺激T细胞产生更多细胞因子（如IL-12、TNF-α），增强干扰素-γ（IFN-γ）应答。其他如M. indicus pranii (MIP)疫苗、DAR-901和由解毒、破碎的结核分枝杆菌细胞制成的RUTI疫苗，也处于不同临床试验阶段，旨在诱导平衡的Th1型免疫应答。
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  活减毒疫苗：除了经典的卡介苗（BCG）被探索其治疗作用外，重组BCG（rBCG）疫苗通过表达结核分枝杆菌抗原（如Ag85B）或人类细胞因子（如IL-2）等，能增强IFN-γ应答和特异性细胞免疫，在动物模型中显示出对抗耐药结核病的潜力。
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  亚单位疫苗和病毒载体疫苗：例如H56:IC31（包含Ag85B、ESAT-6和Rv2660c抗原）和基于腺病毒的AERAS-402疫苗，旨在激发强大的CD4⁺和CD8⁺ T细胞反应。它们的免疫原性和安全性已在临床试验中得到验证。
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  核酸疫苗：包括DNA疫苗和mRNA疫苗。例如，编码Ag85B、Rv2029c等抗原的DNA疫苗能够恢复Th1/Th2平衡，增强Th1应答。mRNA疫苗平台虽处于早期阶段，但其快速设计和激发全面免疫应答的潜力令人期待。

细胞疗法

该策略涉及在体外激活和扩增免疫效应细胞，然后回输患者体内，以纠正免疫失衡。

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  T细胞疗法：过继性细胞疗法（ACT）包括对T细胞进行基因改造，使其表达嵌合抗原受体（CAR）或T细胞受体（TCR），然后回输。例如，用能同时识别结核分枝杆菌和HIV-1抗原的双特异性TCR转染CD8⁺ T细胞，或使用同种异体Vγ9Vδ2 T细胞治疗MDR-TB患者，在临床研究中观察到肺部病灶修复和细菌负荷降低。细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）免疫疗法也显示出促进痰菌转阴和改善临床症状的潜力。
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  间充质干细胞（MSCs）：MSCs能够调节免疫细胞，如调节巨噬细胞极化。研究表明，MSCs可以通过自噬和释放NO来控制结核分枝杆菌的复制。自体MSCs移植已被探索用于治疗MDR或广泛耐药（XDR）肺结核患者，并初步验证了其安全性。

免疫检查点抑制剂（ICIs）

ICIs在肿瘤治疗中广泛应用，其作用是通过阻断T细胞表面的抑制性受体（如PD-1、Tim-3）来恢复T细胞功能。在结核病中，由于T细胞耗竭常伴随这些检查点分子的上调，ICIs被视为一种有前景的策略。

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  PD-1/PD-L1通路：PD-1与其配体PD-L1/PD-L2的结合会抑制T细胞受体（TCR）信号传导，导致T细胞功能衰竭。在结核病模型中，使用PD-1抑制剂联合化疗能减少肺部细菌负荷，恢复多功能T细胞的保护功能。
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  Tim-3：Tim-3与其配体半乳糖凝集素-9（Gal9）结合后，可诱导Th1细胞死亡。使用Tim-3阻断抗体能增加IFN-γ、TNF-α等细胞因子的产生，促进巨噬细胞活化并限制细菌生长。

挑战与未来方向

尽管结核病免疫治疗前景广阔，但仍面临诸多挑战。首先，对细胞耗竭机制的理解尚不全面，尤其是在巨噬细胞、NK细胞等关键免疫细胞中的耗竭特征和驱动因素研究不足。其次，各种免疫治疗策略的临床成熟度差异很大，其最佳给药途径、剂量、疗程以及在不同人群（如HIV合并感染、不同疾病阶段）中的疗效和安全性仍需大规模临床试验验证。对于ICIs，需特别注意其在结核病患者中的用药方案，避免因过度激活免疫导致病理损伤。此外，亟需建立标准化的细胞治疗流程和评估体系。

结论

本综述系统阐述了结核病中细胞耗竭的核心作用及旨在逆转这一过程的免疫治疗策略。从细胞因子、化学制剂、疫苗到细胞疗法和免疫检查点抑制剂，这些方法通过不同机制试图重振宿主抗结核免疫力。未来的研究需要更深入的机制探索、精心设计的临床实践以及跨学科合作，才能将这些有希望的实验性疗法转化为能够有效减轻全球结核病负担的临床现实。