基于人群的枸橼酸杆菌血流感染研究：揭示老年及医疗相关人群的临床特征与物种差异

《BMC Infectious Diseases》：Citrobacter spp. bloodstream infection primarily affects the elderly either hospitalized or closely associated with health care – a population-based observational study with comparisons between C. koseri and the C. freundii complex

本研究针对枸橼酸杆菌血流感染（CBSI）流行病学特征不清的问题，通过对瑞典斯科讷地区2013-2023年554例病例的回顾性分析，发现CBSI主要影响老年医疗相关人群，其中C. koseri感染与泌尿系统来源显著相关，而C. freundii复合体更易出现腹腔感染和多微生物血流感染。研究首次揭示C. koseri发病率显著上升趋势（APC=7.56%），且耐药率低于C. freundii复合体，为临床精准防控提供了重要循证依据。

　　

在临床微生物学的浩瀚星空中，枸橼酸杆菌（Citrobacter）这类能够利用柠檬酸盐作为碳源的革兰阴性杆菌，长期以来如同暗物质般存在感微弱却不容忽视。作为肠杆菌目（Enterobacterales）的重要成员，它们既存在于自然环境，也定居于人类胃肠道，更能在特定条件下引发从血流到脑膜的多部位感染。尽管近年研究显示枸橼酸杆菌在血培养阳性标本中占比达0.66%，甚至超过嗜血杆菌和沙雷氏菌的检出率，但针对其血流感染的系统性流行病学研究却始终匮乏。这种认知空白直接制约了临床应对策略的精准性——当老年化浪潮席卷全球医疗体系，当抗菌药物耐药性危机日益严峻，我们竟对这类重要病原体的传播规律、临床特征和物种差异知之甚少。

正是为了照亮这片认知盲区，瑞典隆德大学感染医学分部的Torgny Sunnerhagen教授团队在《BMC Infectious Diseases》发表了这项覆盖140万人口的群体性研究。研究人员巧妙地利用瑞典统一支付医疗体系的天然优势，对斯科讷地区2013-2023年间所有枸橼酸杆菌血流感染病例进行了全景式扫描。通过严谨的回顾性队列分析，他们不仅揭示了感染人群的基线特征，更首次系统比较了C. koseri与C. freundii复合体在临床表型、耐药谱系和感染源头的显著差异。这项研究如同为临床医生配备了一副高精度光谱仪，使得原本模糊的枸橼酸杆菌感染图谱终于呈现出清晰的物种特征线。

研究团队采用多维度技术路线确保数据可靠性：通过临床微生物实验室信息系统进行人群基础病例捕获；运用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）进行物种鉴定，辅以显色培养基和吲哚试验区分C. koseri与C. freundii复合体；按照欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）标准进行药敏试验；采用查尔森合并症指数（CCI）和国家早期预警评分（NEWS）等标准化工具评估患者状态。所有医疗记录均通过电子健康系统进行标准化提取，确保研究的可重复性。

BSI episodes and baseline characteristics

研究共识别出554例枸橼酸杆菌血流感染事件，涉及525名患者。患者中位年龄达77岁（范围0-100岁），男性占比70%（374例），中位CCI评分为6分，28%患者存在免疫抑制状态。值得注意的是，C. freundii复合体（47%）和C. koseri（42%）构成主要病原谱系，这种物种分布为后续差异分析奠定了基础。

The incidence of Citrobacter koseri increased during the study period

经年龄性别标准化后的发病率显示，枸橼酸杆菌血流感染从2013年的3.4/10万人年上升至2023年的4.9/10万人年。尤为关键的是，虽然整体增长趋势无统计学显著性（APC=3.2%），但C. koseri的粗发病率呈现显著上升（APC=7.56%），而C. freundii复合体则保持稳定。这种物种特异性增长趋势提示需要针对C. koseri制定动态监测策略。

Microbiological findings and antimicrobial resistance

药敏数据显示C. freundii复合体对头孢他啶（15%）、环丙沙星（7%）和哌拉西林-他唑巴坦（11%）的耐药率显著高于C. koseri（分别为0.4%、2%）。多微生物血流感染占比达38%，其中肠球菌属（32%）、克雷伯菌属（25%）和大肠埃希菌（24%）是最常见共存病原体。值得欣慰的是，整个研究期间未发现碳青霉烯类耐药菌株。

Citrobacter bloodstream infection is most often associated with urinary tract infection

感染源追溯揭示泌尿系统感染（48%）是最主要来源，其次是原发性血流感染（24%）和腹腔感染（19%）。物种分层分析显示C. koseri与泌尿系统的关联强度显著高于C. freundii复合体，后者更倾向与腹部手术和多微生物感染相关。

Citrobacter bloodstream infection is associated with healthcare

医疗关联性分析显示仅36%为社区获得性感染，而医院获得性（15%）和医疗相关感染（46%）合计占比达61%。患者中位住院时间为8天，70%出现发热症状，中位NEWS评分为4分，这些数据共同描绘出医疗环境作为感染温床的严峻现实。

Outcome

预后分析显示90天死亡率达18%，但需重症监护的比例仅为7%。虽然C. freundii复合体感染的长期死亡率（90天22% vs 13%）显著较高，但Kaplan-Meier生存曲线显示物种间差异未达统计学显著性（p=0.09）。这种矛盾现象提示死亡率差异可能受合并症等因素混淆。

Differences in patient characteristics between BSI due to C.freundii complex and C. koseri

详细对比揭示C. koseri感染组男性比例更高（78% vs 68%），且更常伴随泌尿系统症状、硝酸盐试纸阳性和尿培养一致性。而C. freundii复合体则显著多微生物感染率（46% vs 25%）和腹腔感染率（19% vs 11%）更高，这种差异具有病原生物学意义。

Univariate and multivariate analysis of variables associated with mortality within 90 days

多因素分析确定CCI评分（OR=1.229）、免疫抑制状态（OR=2.225）和C反应蛋白（CRP）水平（OR=1.003）是90天死亡的独立危险因素，而泌尿系统感染源头呈现保护效应（OR=0.351）。这些发现为临床风险评估提供了量化工具。

这项研究最终构建起枸橼酸杆菌血流感染的完整流行病学框架：它们是主要侵袭老年医疗关联人群的机遇性病原体，其物种分化不仅体现在抗菌药物敏感性谱系，更深刻影响着感染源头和临床进程。C. koseri发病率的神秘上升趋势、C. freundii复合体与腹腔感染的特异性关联、以及医疗环境作为主要传播场域的特征，共同指向需要建立物种导向的防控体系。在抗菌药物耐药性危机阴影笼罩全球的今天，该研究揭示的低碳青霉烯类耐药率（0%）或许能带来片刻宽慰，但C. freundii复合体对头孢他啶和哌拉西林-他唑巴坦的耐药性警示我们仍需保持警惕。随着人口老龄化进程加速，这项研究不仅为临床医生提供了诊断决策的路线图，更为公共卫生部门规划医疗感染控制策略提供了科学锚点。