综述：免疫缺陷相关原发性特应性疾病的免疫遗传学新见解

《Immunologic Research》：Atopic dermatitis in inborn errors of immunity: at the interface of immunodeficiency and immune dysregulation

这篇综述系统阐述了以特应性皮炎（AD）为突出表现的先天性免疫错误（IEI）的最新进展。文章深入剖析了高IgE综合征（HIES）、IPEX综合征、Omenn综合征等疾病的免疫遗传学机制，重点探讨了JAK-STAT信号通路异常（如STAT3功能丧失/获得功能变异）、皮肤屏障缺陷（SPINK5突变）等关键病理环节，并展望了针对特定靶点（如IL-4Rα、JAK激酶）的精准治疗策略（杜普利尤单抗、JAK抑制剂等），为临床诊治提供了新视角。

　　

免疫缺陷相关特应性疾病的病理生理学基础

特应性皮炎（AD）在先天性免疫错误（IEI）中呈现高度异质性，其发病机制涉及多重免疫通路紊乱。STAT3缺陷型高IgE综合征（STAT3-HIES）作为典型代表，表现为STAT3介导的信号转导异常，影响IL-6、IL-10等细胞因子表达，导致Th17细胞分化受阻和防御素分泌失调。患者除慢性湿疹外，常伴发非免疫征象如宽鼻梁、乳牙滞留、脊柱侧弯等结缔组织异常。DOCK8缺陷则通过影响淋巴细胞肌动蛋白细胞骨架重组，导致严重病毒易感性和过敏性并发症。近年发现的ZNF341缺陷可通过调控STAT3表达引起类似STAT3-HIES的表型，而PGM3基因突变引起的蛋白糖基化障碍则与免疫失调、神经发育异常共存。

JAK-STAT通路异常与特应性炎症

获得功能（GOF）变异在JAK-STAT通路中驱动Th2优势免疫应答。STAT6 GOF突变增强IL-4/IL-13信号传导，促进GATA3表达，引起难治性特应性皮炎、嗜酸性胃肠炎等表现。JAK1 GOF突变则通过多细胞因子受体超活化导致胎儿期炎症状态，表现为严重湿疹、生长受限。此类疾病为JAK抑制剂（如鲁索替尼）的靶向治疗提供理论依据。

免疫调节失衡综合征的皮肤表现

FOXP3基因突变致IPEX综合征以“自身免疫性肠病-内分泌病-皮炎”三联征为特征，其湿疹病变常伴嗜酸性粒细胞增多和高IgE血症。Omenn综合征中RAG1/RAG2低功能突变引起T细胞受体库受限，寡克隆T细胞浸润皮肤和肠道，表现为红皮病、淋巴结肿大。完全性DiGeorge综合征的先天性胸腺发育不全可导致类似Omenn综合征的自身免疫性皮炎，病理可见表皮海绵水肿和淋巴细胞外渗。

上皮屏障缺陷与免疫交叉对话

Netherton综合征由SPINK5基因突变导致丝氨酸蛋白酶抑制剂LEKTI缺失，引起皮肤屏障功能崩溃和IL-36通路活化。组织学特征为角化不全、表皮增生伴少量淋巴细胞浸润。Wiskott-Aldrich综合征（WAS）的WASp蛋白缺陷影响免疫突触形成，湿疹样皮疹可伴随微血小板减少和出血倾向，其皮肤炎症涉及Th2/Th17混合细胞因子谱。

精准治疗前景与多组学整合

基于病理机制的靶向药物展现应用潜力：抗IL-4Rα单抗（杜普利尤单抗）对STAT3-HIES、DOCK8缺陷等疾病相关湿疹有效；抗IL-5单抗（美泊利单抗）适用于伴发哮喘的患者；USTEKINUMAB通过阻断IL-12/IL-23p40亚单位改善Netherton综合征炎症。多组学研究（转录组学、蛋白质组学、表观遗传学）有望揭示新型生物标志物，为个体化治疗提供方向。