CANPREG-MS研究揭示妊娠期疾病修饰治疗对产后复发风险的影响及新型Nurr1抑制剂在进展型MS中的潜力

《InFo Neurologie + Psychiatrie》：Erste Ergebnisse aus der CANPREG-MS-Studie zur krankheitsmodifizierenden Therapie in der Schwangerschaft

针对多发性硬化(MS)患者妊娠期停药导致的产后高复发风险，CANPREG-MS研究前瞻性分析139次妊娠数据发现，孕前使用芬戈莫德(RR 6.43;95%CI 0.95-42.00)显著增加产后复发风险，而奥瑞珠单抗等免疫重建疗法展现保护趋势。同期CALLIPER研究证实新型DHODH抑制剂Vidofludimus Calcium通过激活Nurr1通路，在EDSS5.2的进展型MS患者中兼具免疫调节与神经保护作用。

　　

对于多发性硬化（MS）患者而言，妊娠是一把双刃剑。研究发现，MS患者在妊娠期间疾病活动度会神奇地降低，但产后阶段却面临复发风险显著升高的困境。这种"产后反弹"现象背后，与妊娠期免疫耐受状态改变及停药策略密切相关。尤其随着现代医学发展，更多育龄期MS女性在接受疾病修饰治疗（DMT）期间有生育需求，如何平衡治疗效益与胎儿安全成为临床棘手难题。目前针对不同DMT方案对产后复发风险的影响缺乏前瞻性研究数据，而进展型MS的治疗选择更是有限，迫切需要兼具免疫调节和神经保护作用的新型疗法。

为解决这些关键问题，加拿大学者Kristen Krysko教授团队开展了CANPREG-MS前瞻性队列研究，同时CLEVELAND诊所的Robert J. Fox教授团队进行了新型Nurr1抑制剂Vidofludimus Calcium的II期临床试验。两项突破性研究结果均在2025年欧洲多发性硬化治疗与研究委员会（ECTRIMS）年会上发布，并发表于《InFo Neurologie + Psychiatrie》期刊。

研究人员主要采用前瞻性队列设计和随机对照试验方法。CANPREG-MS研究纳入131名患者（139次妊娠），通过标准化随访记录孕前至产后12个月的DMT使用情况；CALLIPER试验采用多中心随机设计，对467名进展型MS患者分组给予Vidofludimus Calcium或对照治疗，主要终点包括EDSS（扩展残疾状态量表）进展和神经影像学活动性。

妊娠期DMT策略与产后复发风险

研究发现妊娠期年化复发率仅为5.8%，但产后12个月显著升高至14.4%，回归孕前水平。回归分析显示，孕前使用芬戈莫德（Fingolimod）的患者产后复发风险显著高于干扰素β/醋酸格拉替雷参照组（RR 6.43;95%CI 0.95-42.00;p=0.046）。而孕前使用那他珠单抗（Natalizumab）者复发风险有升高趋势但未达统计学显著性，奥瑞珠单抗（Ocrelizumab）和阿仑单抗（Alemtuzumab）则呈现保护趋势。最关键的是，产后0-3个月内重启DMT治疗可使复发风险降低83%（RR 0.17;95%CI 0.04-0.60）。

Nurr1抑制剂的双重作用机制

Vidofludimus Calcium作为新型二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂，不仅通过抑制淋巴细胞增殖发挥免疫调节作用，还能独特激活转录因子Nurr1。体外实验证实该药物可抑制小胶质细胞活化和神经元凋亡。在CALLIPER试验中，57%参与者为无复发无活动的继发进展型MS（SPMS），10%为活动性SPMS，其余为原发进展型MS（PPMS），平均基线EDSS评分5.2。治疗组显示良好安全性，未出现肝酶升高或脱发等常见不良反应。

临床实践启示

研究证实孕前DMT选择直接影响产后病程，特别是芬戈莫德等S1P受体调节剂的停药反弹现象需要警惕。而免疫重建疗法（如奥瑞珠单抗、克拉屈滨和阿仑单抗）可能提供更持久的保护效应。对于进展型MS，Vidofludimus Calcium通过Nurr1激活实现的神经保护作用为疾病修饰治疗开辟了新方向。

这些发现不仅为MS患者的妊娠期管理提供了循证依据，更重要的是揭示了免疫调节与神经保护协同治疗的新范式。未来需要更长期随访验证这些策略对残疾进展的远期影响，但现有数据已足以改变临床实践，让MS患者在生命不同阶段都能获得更个体化的治疗选择。