CAR-T细胞疗法与生物标志物预测模型在进展型多发性硬化治疗中的突破性进展

《InFo Neurologie + Psychiatrie》：Pr?diktiver Wert von Biomarkern variiert je nach Verlaufsform und Progressionsmuster der MS

针对进展型多发性硬化治疗难题，研究人员在ECTRIMS 2025年会上展示了CAR-T细胞疗法临床改善案例及生物标志物预测价值新发现。研究表明CD19-CAR-T治疗可改善EDSS评分和疲劳症状，血清NfL和GFAP对不同MS亚型的残疾进展预测具有互补性，为个体化治疗提供新依据。

　　

在神经免疫疾病领域，多发性硬化（MS）作为一种慢性炎症性脱髓鞘疾病，其治疗始终面临重大挑战。特别是进展型MS（包括原发性进展型PPMS和继发性进展型SPMS），由于缺乏有效的疾病修饰疗法，患者残疾进展难以遏制。传统治疗手段对这类患者的疗效有限，临床迫切需要新的治疗策略。

近期在巴塞罗那举行的第41届欧洲多发性硬化治疗与研究委员会（ECTRIMS）年会上，两项重要研究为进展型MS的治疗带来了新希望。一项关注CAR-T细胞疗法在MS治疗中的临床应用，另一项则深入探讨了生物标志物在预测残疾进展中的价值。这些研究成果发表于《InFo Neurologie + Psychiatrie》2025年第10期。

CAR-T细胞疗法作为肿瘤免疫治疗的成功典范，近年来开始应用于自身免疫疾病领域。研究人员尝试通过基因工程改造T细胞，使其表达靶向B细胞表面抗原（如CD19）的嵌合抗原受体（CAR），从而实现精准的B细胞耗竭。这种疗法理论上可以清除产生自身抗体的致病性B细胞，从源头上阻断MS的免疫病理过程。

然而，自体CAR-T细胞疗法存在制备复杂、周期长、个体差异大等局限性。为克服这些难题，研究人员开始探索体内直接转化CAR-T细胞的新策略，以及同种异体CAR-T细胞疗法，旨在提高治疗的可及性和便利性。

与此同时，准确预测MS患者的残疾进展轨迹对临床决策至关重要。神经丝轻链蛋白（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）作为两种有前景的生物标志物，分别反映神经轴索损伤和星形胶质细胞激活状态。但它们在MS不同亚型和疾病阶段中的预测价值尚需进一步明确。

关键技术方法包括：采用临床队列观察CAR-T细胞疗法的安全性与有效性（n=12）；使用酶联免疫吸附测定等检测血清NfL和GFAP水平；通过大规模多中心队列研究（如BioMS-eu Consortium、瑞士MS队列）分析生物标志物与残疾进展的相关性；应用脂质纳米颗粒载体实现体内CD19-CAR-T细胞转化。

CAR-T细胞疗法的临床改善案例

研究报道了接受CAR-T细胞治疗的MS患者的临床改善情况。两名女性患者的扩展残疾状况量表（EDSS）评分下降0.5点，所有患者的疲劳评分均有明显改善。尤为显著的是，一名行动能力严重受限的PPMS患者，其行走距离从筛查时的5米增加至3个月后的10米和5个月后的100米。这些临床改善伴随着寡克隆区带和游离κ免疫球蛋白轻链水平的下降，提示脑膜B细胞滤泡被大量清除。治疗约三个月后，免疫系统通过新生B细胞（非记忆B细胞）实现了重建，且不影响保护性疫苗抗体滴度。

体内CAR-T细胞疗法的创新策略

为简化治疗流程，研究人员探索体内直接转化T细胞为CAR-T细胞的策略。Scott Zamvil教授团队使用脂质纳米颗粒携带CD19-CAR mRNA，特异性靶向CD8⁺T细胞。在难治性系统性红斑狼疮（SLE）的试点研究中，五名患者接受治疗后未出现高级别细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），三个月后SLE活动度显著降低。其他研究方向包括同种异体CAR-T细胞疗法和特异性靶向自身抗体阳性B细胞的CAR-T细胞。

生物标志物预测价值的异质性

Ahmed Abdelhak教授的研究揭示了NfL和GFAP预测价值随MS亚型而异的重要发现。在PPMS患者中，血清NfL（sNfL）能可靠预测确认的残疾进展（CDW），但对SPMS预测价值有限。相反，血清GFAP高水平对SPMS的CDW具有高度预测性，而对PPMS则无此价值。在瑞士MS队列中，接受B细胞耗竭治疗的复发缓解型MS（RRMS）患者中，高GFAP水平和sNfL不下降均可预测复发无关性进展（PIRA）。UCSF EPIC队列的20年随访数据进一步证实GFAP预测PIRA而非复发相关恶化。

生物标志物预测模式的综合解析

综合分析表明，NfL在临床孤立综合征（CIS）和RRMS中主要预测复发相关恶化，对PIRA预测价值较低；在SPMS中不适用于PIRA预测；在PPMS中对PIRA预测价值明确。GFAP在所有研究中均不预测复发相关恶化，但对CIS、RRMS和SPMS的PIRA预测有辅助价值，在PPMS中的预测作用尚不明确。

本研究通过临床案例证实CAR-T细胞疗法在进展型MS中的潜在疗效，显示其可改善残疾评分、疲劳症状和行动能力，伴随免疫病理指标改善。同时，研究明确了NfL和GFAP在不同MS亚型中的差异化预测价值，为个体化预后评估提供重要依据。体内CAR-T细胞转化策略为简化治疗流程开辟新途径。这些发现推动MS治疗向精准医学迈进，为未来临床试验设计和治疗策略优化奠定基础。