FUS基因突变相关肌萎缩侧索硬化症的新型治疗希望：Jacifusen反义寡核苷酸临床研究进展

《InFo Neurologie + Psychiatrie》：Ein neues wirksames Antisense-Oligonukleotid bei der FUS-ALS?

本期推荐一项关于FUS基因突变相关ALS的创新疗法研究。针对目前缺乏有效治疗的FUS-ALS，研究人员通过扩展访问计划评估了反义寡核苷酸Jacifusen的安全性和生物标志物反应。结果显示该药物显著降低神经丝轻链(NfL)水平50-80%，且安全性良好，为后续III期临床试验(NCT04768972)奠定重要基础。

　　

在神经退行性疾病研究领域，肌萎缩侧索硬化症(ALS)始终是医学界面临的重大挑战。其中与FUS基因（"fused in sarcoma"）突变相关的ALS尤为特殊，这种遗传形式的ALS在德国家族性病例中约占4%，同时还存在严重影响青少年患者的De-novo突变。更令人担忧的是，FUS-ALS的临床表现具有高度异质性，全球范围内的疾病进程差异显著，这使得治疗策略的开发变得尤为迫切。

目前，由Ionis Pharmaceuticals公司主导的反义寡核苷酸(ASO)药物Jacifusen正在开展注册临床试验。虽然正式研究结果尚未公布，但近期发表在《InFo Neurologie + Psychiatrie》的一项扩展访问计划为我们提供了重要线索。这项研究纳入了12名FUS-ALS患者，通过长期随访观察，为这一创新疗法的临床应用带来了新的希望。

研究方法主要基于前瞻性观察设计，重点采用以下关键技术：通过鞘内注射途径每月给药ASO，剂量根据个体毒性反应进行滴定调整；利用 autopsy 组织样本分析FUS蛋白浓度变化；采用神经丝轻链(NfL)作为关键生物标志物进行疗效评估；通过肌电图检查和肌肉功能评分监测临床进展。

患者和治疗方案

研究纳入12例经基因确诊的FUS-ALS患者，年龄范围16-45岁（平均26岁）。所有患者接受每月鞘内注射Jacifusen治疗，持续时间3-33个月不等。大多数患者的维持剂量最终调整至120mg/月，体现了个体化给药策略。

安全性和耐受性

安全性数据显示，治疗相关不良反应主要局限于重复腰椎穿刺的常见并发症，包括头痛、恶心和背痛。两例死亡事件经评估与基础疾病进展相关，而非药物直接导致。这些结果初步证实了鞘内给予ASO在FUS-ALS患者中的可接受安全性。

生物标志物反应

autopsy 组织分析显示，治疗后患者神经组织中的FUS蛋白浓度显著降低。更令人鼓舞的是，作为疾病进展关键生物标志物的神经丝轻链(NfL)在治疗6个月后下降50-80%，这一变化具有重要预后意义。

临床病程

11例患者出现肌肉功能恶化，但其中最年轻的患者在初始恶化后表现出功能改善。值得注意的是，一名基线期仅表现为肌电图异常而无临床缺陷的患者在整个观察期内保持稳定。特别值得关注的是，唯一一名从每月给药改为每两月给药的患者出现了临床症状的改善，这一现象提示给药间隔可能是影响疗效的关键因素。

研究结论充分肯定了Jacifusen在FUS-ALS治疗中的潜在价值。鞘内给予ASO显示出良好的安全特性，尤其是对NfL标志物的显著影响，为临床疗效提供了强有力的间接证据。尽管临床结局存在异质性，但生物标志物的积极反应为后续研究指明了方向。目前正在进行的随机、双盲、安慰剂对照的II/III期临床试验(NCT04768972)将最终验证这一疗法对疾病病程的实质性影响。

乌姆大学医院神经科Albert C. Ludolph教授在评论中指出："NfL的显著改善带来了巨大希望，但这些积极信号必须通过当前进行的随机对照研究进行临床验证。"同时他强调，虽然结果令人鼓舞，但仍面临重要挑战，特别是给药方案优化等问题需要进一步探索。这些发现不仅为FUS-ALS患者带来了新的治疗希望，也为整个ALS治疗领域提供了重要的研究方向。