口服BTK抑制剂Tolebrutinib治疗复发型多发性硬化未能超越特立氟胺——GEMINI III期研究阴性结果分析

《InFo Neurologie + Psychiatrie》：Oraler Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor nicht wirksamer als Teriflunomid

【推荐语】本研究针对复发型多发性硬化（RRMS）患者，探讨新型口服BTK抑制剂Tolebrutinib能否较特立氟胺更有效降低年化复发率。GEMINI 1和2两项III期研究显示，Tolebrutinib在主要终点（年化复发率）未显示优势（0.13/0.11 vs 0.12/0.11），但在延缓残疾进展方面呈现积极趋势（8.3% vs 11.3%）。该研究为BTK抑制剂在MS治疗领域的应用提供了重要临床证据。

　　

在神经免疫疾病治疗领域，复发型多发性硬化（RRMS）的治疗始终是临床研究的重点难点。当前可用的治疗药物虽然众多，但口服药物的疗效始终未能超越单克隆抗体。特别是针对B细胞靶点的治疗策略，如抗CD20单抗，显示出卓越的临床效果。然而，这些生物制剂需要注射给药，且存在感染风险，促使科研人员不断探索更具便利性和特异性的口服治疗方案。

在这一背景下，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）作为B细胞受体信号通路的关键分子，成为备受关注的新靶点。BTK抑制剂能够同时作用于外周和中枢神经系统的B细胞及小胶质细胞，而能够穿透血脑屏障的Tolebrutinib更被寄予厚望。研究人员希望通过这一创新机制，实现RRMS治疗的突破，为患者提供更优的口服治疗选择。

为验证这一科学假说，国际多中心团队开展了GEMINI 1和GEMINI 2两项随机对照III期临床试验。研究将RRMS患者按1:1比例随机分组，分别接受每日一次口服Tolebrutinib 60mg或特立氟胺14mg治疗。特立氟胺作为已有口服药物中被广泛使用的阳性对照，其疗效地位在既往ASCLEPIOS研究中已得到充分验证。

研究采用随机化、双盲设计，主要终点为年化复发率（ARR），次要终点包括确认的残疾进展时间（至少6个月）以及多项磁共振成像（MRI）参数。两项研究共纳入1873例患者，中位随访时间达139周，确保了数据的充分性和可靠性。

主要研究方法概述

研究采用多中心、随机、双盲、主动对照的III期临床试验设计，纳入1873例RRMS患者，随机接受Tolebrutinib或特立氟胺治疗。通过时间-事件分析和混合效应模型比较年化复发率，采用Kaplan-Meier曲线评估残疾进展，并通过标准化MRI扫描评估病灶活动性。

疗效结果

年化复发率分析显示，在GEMINI 1研究中，Tolebrutinib组为0.13，特立氟胺组为0.12；在GEMINI 2研究中，两组均为0.11。这一结果表明，新型BTK抑制剂在降低临床复发活动方面未能显示出优于现有口服药物的效果。

MRI参数评估发现，Tolebrutinib组患者呈现更多钆增强病灶以及新发或扩大的T2病灶趋势。这一影像学发现与临床复发率数据相互印证，进一步证实了该药物在抑制疾病活动方面的局限性。

残疾进展分析

在合并两项研究数据的分析中，Tolebrutinib组确认残疾进展至少6个月的患者比例为8.3%，低于特立氟胺组的11.3%。这一发现提示，尽管在抑制急性炎症活动方面效果相当，但Tolebrutinib可能在延缓长期神经功能损伤方面具有独特优势。

安全性特征

两组患者的不良事件发生率相当，表明Tolebrutinib具有与特立氟胺相似的安全性和耐受性特征，为其在临床实践中的进一步应用提供了安全保障。

研究结论明确指出，Tolebrutinib在降低RRMS患者年化复发率方面未显示出优于特立氟胺的效果。这一结果与先前Evobrutinib的研究数据相似，连续两种BTK抑制剂在RRMS治疗中未能实现预期突破，引发了学界对BTK抑制机制在RRMS治疗中作用的重新思考。

科隆大学Volker Limmroth教授在评论中指出，GEMINI研究呈现了复杂的研究图景。虽然主要终点未达到预期，但残疾进展数据的积极趋势与HERCULES研究中针对继发进展型多发性硬化（SPMS）患者的结果相呼应，提示BTK抑制剂可能在不同MS亚型中具有差异化疗效。

这一研究的重要意义在于，它不仅为RRMS的治疗选择提供了高级别循证证据，更深化了我们对MS病理生理机制的理解。BTK抑制剂对B细胞和微glia的双重调控作用，可能在神经退行性过程而非急性炎症反应中发挥更重要作用，这为未来MS治疗策略的精准化发展指明了方向。

该研究结果已发表于《InFo Neurologie + Psychiatrie》2025年第10期，为多发性硬化治疗领域的临床决策和科研方向提供了重要参考。随着更多BTK抑制剂研究数据的不断积累，这一药物类别在神经免疫疾病治疗中的地位将得到更清晰的界定。