APOE-ε4等位基因携带者接受阿哌沙班抗凝治疗的心房颤动患者颅内出血风险显著升高：一项前瞻性队列研究

《InFo Neurologie + Psychiatrie》：APOE ε4 erh?ht das Risiko für intrakranielle Blutungen unter Apixaban

为明确APOE-ε4等位基因是否增加心房颤动（VHF）患者接受阿哌沙班（Apixaban）治疗时的颅内出血（ICB）风险，研究团队基于美国“All of Us”登记库开展前瞻性队列分析。结果显示，APOE-ε4携带者ICB风险为非携带者的3倍（aHR 3.07），且APOE基因分型可显著提升HAS-BLED评分预测效能。这一发现为抗凝治疗的个体化风险分层提供了关键遗传学依据。

　　

心房颤动（VHF）作为临床常见的心律失常疾病，显著增加患者缺血性卒中风险。口服抗凝治疗虽能有效降低血栓栓塞事件，却不可避免地带来自发性出血隐患。在众多抗凝药物中，直接口服抗凝药（DOAK）因其较维生素K拮抗剂更优的安全性 profile，逐渐成为临床首选。然而，即便使用阿哌沙班（Apixaban）这类相对安全的DOAK，部分患者仍面临颅内出血（ICB）这一致命并发症的威胁。近年来，遗传因素在个体化用药中的作用日益凸显，其中载脂蛋白E（APOE）基因的ε4等位基因（APOE-ε4）被证实是散发性脑淀粉样血管病（CAA）及相关脑叶出血的重要危险因素。但APOE-ε4是否会影响VHF患者接受阿哌沙班治疗时的ICB风险，此前尚缺乏针对性研究。

为填补这一空白，研究团队利用美国“All of Us”大型人群登记库，纳入2038例无卒中或ICB病史、正接受阿哌沙班治疗的VHF患者（中位年龄71岁，24%为APOE-ε4携带者），开展了一项前瞻性队列研究。通过检测rs429358和rs7412位点完成APOE基因分型，中位随访2.9年，主要终点为ICB事件发生率，次要终点包括脑实质内出血、缺血性卒中及复合终点。研究采用多变量Cox回归模型调整人口学特征、心血管危险因素及合并疾病，并评估APOE基因分型对HAS-BLED出血风险评分的增量预测价值。

研究结果

颅内出血风险显著升高

APOE-ε4携带者的ICB累积发生率达3.1%，显著高于非携带者的1.0%。多因素分析显示，携带至少一个APOE-ε4等位基因的患者ICB风险增加至非携带者的3.07倍（调整后风险比[aHR] 3.07，95%置信区间[CI] 1.42–6.65）。

脑实质内出血风险同步上升

在脑实质内出血亚组分析中，APOE-ε4携带者的风险进一步升高至3.70倍（aHR 3.70，95% CI 1.63–8.38），提示该遗传变异对脑内特定出血类型具有特异性影响。

缺血性卒中风险无显著关联

值得注意的是，APOE-ε4状态与缺血性卒中风险未见显著相关性，表明其特异性作用于出血风险而非抗凝疗效。

HAS-BLED评分预测效能提升

将APOE基因分型纳入HAS-BLED评分后，C统计量由0.68提升至0.74，证明APOE-ε4可显著增强现有临床评分系统的风险分层能力。

研究结论与意义

本研究首次证实APOE-ε4等位基因是VHF患者接受阿哌沙班治疗时ICB的独立危险因素。尽管绝对出血风险仍处于较低水平（远低于心源性栓塞风险），但鉴于APOE-ε4在人群中的高携带率（约25%）及基因检测技术的普及，该发现为推进抗凝治疗的个体化决策提供了重要依据。评论专家Gerrit M. Gro?e指出，未来需进一步探讨APOE分型能否识别出抗凝治疗“净获益”为负值的VHF患者亚群，并期待全基因组关联研究（GWAS）揭示更多遗传靶点，最终实现精准抗凝管理。