神经病学年度突破：从阿尔茨海默病新疗法到反向药理学新范式

《InFo Neurologie + Psychiatrie》：Zw?lf Monate mit rasanten Fortschritten in der Neurologie

本文综述神经病学领域近12个月的重要进展，涵盖阿尔茨海默病单抗疗法突破（Donanemab/Lecanemab）、疱疹病毒与认知障碍的关联研究、平台试验设计创新、疾病分类系统更新以及反向药理学研究范式。通过多维度展示神经疾病诊疗策略的革新，为临床实践与研究提供新方向。

　　

在准备柏林DGN大会关于"神经病学新进展"的专题报告时，Hans-Christoph Diener教授面临着一个幸福的烦恼：过去12个月中，神经病学在流行病学、病理生理学、临床诊疗等领域涌现出如此多的突破性进展，以至于90分钟的演讲时间都显得捉襟见肘。这种知识爆炸式的增长恰恰反映了神经病学领域正经历着前所未有的快速发展期。

从阿尔茨海默病治疗困境的突破，到意外发现的病毒感染与认知障碍的关联，再到临床试验方法的革新，这些进展正在重塑我们对神经系统疾病的认知和诊疗策略。尤其值得注意的是，传统疾病分类系统已难以适应精准医疗时代的需求，而新兴的研究范式如反向药理学，正在为药物重定位开辟新的道路。

关键技术方法

本研究采用综合性文献综述方法，系统梳理2024-2025年度神经病学领域的高质量研究证据。关键方法包括：1）基于大型人群队列的流行病学研究（如涉及570,000糖尿病患者的注册研究）；2）多中心平台试验设计（如应用于COVID-19和肌萎缩侧索硬化的适应性试验）；3）跨血脑屏障药物递送技术（如转铁蛋白受体偶联抗体技术）；4）整合遗传学、生物标志物和影像学数据的疾病重新分类系统。

1. 阿尔茨海默病抗体疗法的突破与挑战

目前德国已批准两种针对β-淀粉样蛋白（Aβ）的单克隆抗体——Donanemab和Lecanemab用于早期阿尔茨海默病（AD）的治疗。然而这些抗体面临两大根本问题：血脑屏障（BBB）透过率极低影响疗效，同时可能引发脑淀粉样血管病相关炎症（ARIA），表现为微出血和脑水肿。美国研究团队通过将抗Aβ抗体与转铁蛋白受体结合，在动物实验中显著提高了血脑屏障透过率并大幅降低ARIA发生率，但人体疗效与安全性尚待验证。

2. 疱疹病毒感染与认知障碍的关联

最新研究发现带状疱疹（Herpes Zoster）感染会增加认知障碍和痴呆风险，而多项人群研究证实老年人接种带状疱疹疫苗可降低后续发生阿尔茨海默病（AD）的风险。德国疫苗接种率明显低于斯堪的纳维亚国家，这一发现提示需要调整公共卫生策略。

3. 平台研究模式的创新应用

COVID-19大流行催生了高效临床试验模式——平台研究（Platform Studies）。该设计允许多种药物并行测试并与单一安慰剂组对照，采用统一的研究设计和入排标准。这一模式已被成功应用于肌萎缩侧索硬化（ALS）等其他适应症，显著提升临床试验效率。

4. 神经系统疾病分类系统的更新

针对帕金森病（PD）和多发性硬化（MS）等疾病，传统诊断标准和分期已无法满足遗传学、生物标志物和影像学快速发展的需求。新提出的分类系统整合遗传因素、临床标准、生物标志物、脑损伤程度和疾病进程，特别是打破了MS"复发缓解型"与"慢性进展型"的二分法，为精准分层治疗研究奠定基础。

5. 反向药理学研究新范式

反向药理学（reverse pharmacology）通过分析大规模用药人群数据，探索药物对共病的影响。美国一项涉及57万糖尿病患者和120万对照的注册研究发现，GLP-1受体激动剂对痴呆、卒中、心肌梗死等多种疾病有积极作用，同时也发现胃肠道疾病、低血压等不良反应。这些结果为设计新的随机对照试验提供重要线索，类似方法也应用于帕金森病（PD）研究。

结论与展望

过去12个月神经病学领域取得了显著进展，从分子水平的治疗突破到研究范式的革新，再到疾病分类系统的完善，这些发展共同推动着神经病学向精准医疗时代迈进。新型抗体递送技术有望解决中枢神经系统药物开发的瓶颈问题；感染与神经退行性疾病关联的发现为预防干预提供新思路；平台研究和反向药理学等创新方法将加速药物研发进程。这些进展不仅深化了对神经系统疾病机制的理解，也为临床实践提供了更多有效的诊疗工具和策略。