胶质母细胞瘤围术期白细胞-血小板比容动态变化：新型炎症预后标志物的发现

《Journal of Neuro-Oncology》：Perioperative leukocyte–plateletcrit shift as a prognostic signature in glioblastoma

本研究针对胶质母细胞瘤(GB)预后标志物匮乏的临床难题，系统探讨了围术期白细胞-血小板比容(PCT)动态变化(△leu/PCT)的预后价值。通过对95例GB患者四个时间点的血常规分析发现，术后白细胞相对于血小板比容的升高(△post-op-pre-op leu/PCT)与较差的总生存期(OS)独立相关(HR 1.62)。该研究首次揭示基于常规血常规的炎症轨迹可作为低成本、易获取的预后工具，为GB精准预后评估提供了新思路。

　　

在神经肿瘤学领域，胶质母细胞瘤(GB)始终是悬在外科医生和肿瘤科医生头顶的达摩克利斯之剑。作为成人中最常见且最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤，尽管患者接受了最大范围安全切除和以替莫唑胺(TMZ)为基础的放化疗，其中位总生存期(OS)仍仅有14-15个月。这一残酷现实促使科学家不断寻找能够更准确预测患者预后的生物标志物。

近年来，基于常规血常规(CBC)衍生的炎症指标因其便捷、低成本的特点而备受关注。中性粒细胞-淋巴细胞比率(NLR)、血小板-淋巴细胞比率(PLR)等指标已被多项研究和荟萃分析证实与胶质瘤患者较差的生存期相关。然而，这些"静态"指标如同快照，只能捕捉疾病某一时刻的状态，而无法反映治疗过程中机体炎症反应的动态变化。新兴证据表明，治疗过程中这些比率的动态变化可能比单一的术前指标携带更强的预后信息。

特别值得关注的是血小板在肿瘤生物学中的作用逐渐被揭示。血小板不仅参与止血，还通过血小板-肿瘤细胞相互作用、促血管生成信号传导等方式影响肿瘤微环境。在胶质母细胞瘤中，较高或持续上升的血小板指标往往与较差预后相关。然而，一个被忽视的指标——血小板比容(PCT)，即血小板在全血体积中所占的百分比，却蕴含着独特价值。PCT作为一个体积指标，整合了血小板计数和平均血小板体积(MPV)的信息，类似于血细胞比容的概念。在神经肿瘤学之外，较高的术前PCT已与多种实体瘤的不良预后相关，支持其作为预后信号的生物学合理性。

那么，一个关键科学问题浮出水面：将白细胞与血小板质量相结合，特别是白细胞与PCT的比值(leu/PCT)，及其在围术期的动态变化，是否能为胶质母细胞瘤提供独立的预后信息？为了回答这一问题，Petr Krupa团队开展了一项回顾性队列研究，成果发表在《Journal of Neuro-Oncology》上。

研究人员主要采用了回顾性队列研究设计，通过对95例经组织学确认的胶质母细胞瘤成人患者的临床资料和实验室数据进行系统分析。关键实验技术包括多时间点血常规监测（术前、术后24小时、辅助治疗前、辅助治疗后）、Cox比例风险模型统计分析、Benjamini-Hochberg错误发现率控制，以及bootstrap内部验证(B=300)。样本来源于捷克共和国赫拉德茨克拉洛韦大学医院神经外科2018年1月至2023年12月期间收治的连续病例。

患者人群与生存结果

研究纳入了95例成人胶质母细胞瘤患者（48名男性，47名女性；中位年龄64.5岁），其中80例死亡。Kaplan-Meier分析显示中位总生存期为406天（约13.3个月），幸存者的中位随访时间为945天。手术切除范围包括49例全切除(GTR)、28例近全切除(NTR)、9例次全切除(STR)和9例部分切除(PR)。术后并发症发生率较低，包括1例术后第5天因脑出血再次手术、2例硬膜下积液（第5天和第183天）和2例手术部位感染（第22天和第355天）。

血液学指标的围治疗期轨迹

分析显示白细胞计数从术前的11.1×10⁹/L急剧上升至术后的17.4×10⁹/L，随后在辅助治疗前下降至11.27×10⁹/L，辅助治疗后进一步降至8.40×10⁹/L。血小板指标呈现相反模式：血小板计数(PLT)从术前262×10⁹/L降至术后190×10⁹/L，辅助治疗前部分恢复至243×10⁹/L，辅助治疗后为208.5×10⁹/L；PCT从0.275%降至0.190%，随后恢复至0.240%（辅助治疗前）和0.200%（辅助治疗后）。MPV变化较小（术前10.3 fL，术后10.4 fL，辅助治疗前后均为9.8 fL）。

比值指标分析显示，白细胞加权指标术后显著升高，辅助治疗期部分恢复正常：leu/PLT从术前0.040升至术后0.091（中位△+0.043），辅助治疗前后分别为0.050和0.038；leu/PCT从4248升至8791，随后降至5112（辅助治疗前）和4133（辅助治疗后）；而反向比值PCT/leu则从0.000235降至0.000114（中位△-0.000098），随后恢复至0.000196和0.000242。

单变量分析结果

动态指标(△)在单变量Cox模型中占主导地位：术后白细胞相对于PCT的升高(△post-op-pre-op leu/PCT)显示出最强的负面关联（HR 1.60，95% CI 1.22-2.10；p=0.0007）。一致性信号见于△leu/PLT（HR 1.43，95% CI 1.14-1.79；p=0.002），而△PCT/leu则显示保护性效应（HR 0.66，95% CI 0.50-0.87；p=0.003）。横断面分析中，较高的术后leu/PCT、术后leu/PLT、辅助治疗后白细胞计数和leu/MPV均与较差生存期相关（所有p<0.05）。

多变量模型验证

在调整了年龄、性别、切除范围、放疗、同步TMZ和辅助TMZ周期数的多变量Cox模型中，△leu/PCT仍保持独立预后价值（HR 1.62，95% CI 1.04-2.52；p=0.031）。同步TMZ（HR 0.18，95% CI 0.05-0.68；p=0.012）和更多的辅助TMZ暴露（每+1 SD；HR 0.48，95% CI 0.29-0.78；p=0.003）显示保护性效应。模型判别力良好（Harrell's C-index 0.80，经bootstrap乐观校正后为0.76）。

研究结论与意义

该研究首次系统证实了胶质母细胞瘤围术期白细胞-血小板耦合动态变化，特别是术后白细胞相对于血小板比容的升高(△leu/PCT)，能够提供独立于标准临床变量的预后信息。这一发现扩展了当前对炎症指标在神经肿瘤学中应用的认识，将关注点从静态指标转向动态轨迹。

从生物学机制角度看，白细胞-PCT比值的预后价值具有合理基础。血小板通过调节肿瘤微环境、促进血管生成和影响治疗抵抗等方式参与肿瘤生物学过程，而PCT作为血小板质量的整体指标，比单纯血小板计数更能全面反映血小板状态。术后leu/PCT的急剧升高可能反映了手术创伤引发的强烈炎症反应与血小板消耗之间的失衡，这种失衡状态可能不利于肿瘤控制。

临床实践中，基于常规血常规的预后工具有其独特优势：低成本、可广泛获取、便于重复监测。大多数血液分析仪在常规血常规中即可提供PCT指标，无需额外采血或成本。监测leu/PCT动态变化有望整合到胶质母细胞瘤患者的围术期风险分层和治疗后随访体系中。

然而，研究也存在若干局限性。回顾性单中心设计可能限制结果的普适性；样本量相对较小（95例）且缺乏系统的MGMT甲基化数据，无法完全排除这一重要分子变量对结果的潜在影响；尽管使用了BH-FDR进行多重检验校正，但仍需警惕假阳性可能。此外，地塞米松等 corticosteroids 的使用可能影响白细胞计数，虽然研究机构有标准化围术期用药方案，但个体累积剂量差异可能引入残留混杂。

未来研究方向应包括在前瞻性多中心队列中验证这一发现，并与现有预后评分系统进行比较。同时，探索这些血液学动态指标与肿瘤分子特征（如MGMT、IDH状态）的交互作用，将有助于更全面理解胶质母细胞瘤的预后决定因素。

总之，这项研究为胶质母细胞瘤预后评估提供了新的视角，强调围术期炎症-血栓轴动态变化的重要性。将常规血常规轨迹转化为临床有用的预后工具，有望在资源有限的环境下也能实现更精准的患者分层和随访策略优化，最终为改善这一难治性疾病的管理提供新途径。