强制亚硝化策略在沙坦类/氢氯噻嗪复方制剂中前瞻性评估N-亚硝胺药物成分相关杂质风险的研究

《Journal of Pharmaceutical Innovation》：Forced Nitrosation as a Tool for Proactive N-Nitrosamine Drug Substance Related Impurities Risk Assessment in Sartans Co-Formulated with Hydrochlorothiazide

本研究针对沙坦类降压药与氢氯噻嗪复方制剂中N-亚硝胺药物成分相关杂质（NDSRIs）的管控难题，开发了集成强制亚硝化实验与计算机模拟预测的风险评估体系。通过建立LC-TQ/MS双模式检测方法（定量8种已知亚硝胺/筛查未知亚硝胺），证实不同制剂在亚硝化条件下会形成特性亚硝化产物，其中厄贝沙坦生成肟衍生物而非典型N-亚硝胺。结合ADMET Predictor计算的TD50致癌风险排序，该研究为复方制剂亚硝胺风险早期管控提供了科学框架。

　　

本研究建立了一种针对沙坦类药物（sartans）与氢氯噻嗪（HCTZ）固定剂量复方制剂中N-亚硝胺药物成分相关杂质（NDSRIs）的综合性风险评估策略。研究人员开发了双功能液相色谱-三重四极杆质谱联用技术（LC-TQ/MS），既能定量检测8种已知亚硝胺，又可筛查在模拟最差亚硝化条件下新生成的N-亚硝基化合物。通过将五种沙坦-HCTZ制剂（缬沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦和替米沙坦）与酸性亚硝酸钠在37°C下进行强制亚硝化反应，验证了该方法具有0.5-1.0纳克/毫升的定量限（LOQ）和良好重现性。值得注意的是，质谱/质谱（MS/MS）和核磁共振氢谱（¹H NMR）分析揭示厄贝沙坦会形成肟衍生物而非经典N-亚硝化产物。同步开展的计算机毒理学预测通过ADMET Predictor软件计算大鼠半数致癌剂量（TD₅₀），实现了基于致癌风险的化合物优先级排序。这种整合实验分析与计算预测的工作流程，为复方制剂亚硝胺风险的前瞻性管控提供了科学可靠的技术路径。