非洛地平脂质体复合溶解微针的经皮递送系统构建与评价研究

《Journal of Pharmaceutical Innovation》：Rapid Dissolvable Microneedles Integrated with Felodipine-Loaded Liposome: Fabrication, Characterizations, in-vitro and ex-vivo Evaluation

本研究针对非洛地平(FD)口服生物利用度低的问题，开发了一种集成FD脂质体(FD-LP)的羟丙甲纤维素(HPMC)基溶解微针(DMNs)经皮给药系统。通过Box-Behnken设计优化脂质体配方获得高包封率纳米囊泡，MTT实验显示浓度依赖性细胞毒性。FD-LP-DMNs表现出优异的机械强度（压缩后高度保留91.57%）、皮肤穿透能力（100%针尖插入率）和快速溶解特性（8分钟完全溶解）。体外透皮实验表明FD-LP-DMNs的稳态透皮速率(4.79±0.03μg/cm2/hr)较普通FD-DMNs提升2.77倍，为高血压治疗提供了新型可控自给药方案。

　　

在高血压治疗领域，非洛地平(Felodipine, FD)作为二氢吡啶类钙通道阻滞剂虽广泛应用，却因其低溶解性（BCS II类药物）和显著的首过效应，导致口服生物利用度仅为15%左右。这种局限性严重制约了其临床疗效的发挥。经皮给药途径虽能规避肝脏代谢，但皮肤最外层的角质层(Stratum Corneum, SC)犹如坚固的屏障，大大限制了药物的渗透。近年来，纳米载体（如脂质体）和物理增强技术（如微针）的兴起为突破这一屏障带来了希望。脂质体以其良好的生物相容性和包载能力著称，而溶解微针(Dissolving Microneedles, DMNs)能通过微创方式在角质层打开微通道，促进药物递送。然而，单一技术的局限性仍存，能否将两者优势结合，构建一个协同递送系统？马来西亚大学的研究团队在《Journal of Pharmaceutical Innovation》发表的最新研究，对此进行了深入探索。

研究人员采用薄膜旋转蒸发法制备FD脂质体(FD-LP)，并通过Box-Behnken设计(BBD)优化配方，以脂质体粒径、Zeta电位和包封率为响应变量，确定了最佳工艺参数。随后，将优化后的FD-LP与羟丙甲纤维素(HPMC)聚合物溶液混合，通过微模塑法构建FD-LP-DMNs。关键实验技术包括：动态光散射(DLS)表征纳米颗粒特性，高效液相色谱(HPLC)检测药物含量与释放行为，扫描电镜(SEM)和原子力显微镜(AFM)观察形貌，差示扫描量热法(DSC)与X射线衍射(XRD)分析药物晶型，傅里叶变换红外光谱(FTIR)考察组分相互作用，共聚焦扫描显微镜(CSLM)追踪皮肤渗透，以及大鼠皮肤体外透皮实验评价渗透效果。此外，还利用纹理分析仪评估微针的机械性能与插入能力，并通过MTT法检测制剂对人表皮角质形成细胞(HaCaT)的细胞毒性。

优化FD-LP配方

通过BBD设计获得17个实验配方，优化后的FD-LP包含180 mg Lipoid P100、10 mg胆固醇和240秒超声时间，其粒径为纳米级，Zeta电位稳定，包封率高达85%以上。DSC与XRD结果显示FD由晶态转为无定形态，FTIR证实药物与脂质间存在相互作用。FESEM与HRTEM显示脂质体呈球形且分布均匀。

微针的制备与表征

比较5%、8%和10% HPMC浓度制备的DMNs，10% HPMC-DMNs表现出最优的机械强度（压缩后高度仅减少6.16%）、皮肤插入能力（可穿透4层Parafilm?）和溶解特性（8分钟内完全溶解）。集成FD-LP后，FD-LP-DMNs仍保持尖锐的金字塔形结构，针高815.5±0.61μm，基底宽度327.5±0.45μm。

体外与皮肤渗透评价

FD-LP-DMNs的稳态透皮速率达4.79±0.03μg/cm²/hr，显著高于FD-DMNs（1.73±0.18μg/cm²/hr），增强比为2.77。CSLM与SEM图像证实微针能在皮肤表面形成均匀孔道，促进脂质体深入表皮层。MTT实验显示FD-LP的细胞毒性呈浓度依赖性，IC₅₀值为83μg/mL，而空白脂质体在相同浓度下毒性更高，表明药物包封可降低载体副作用。

本研究成功构建了一种FD-LP-DMNs经皮递送系统，通过脂质体与微针的协同作用，显著提升了FD的皮肤渗透效率。脂质体作为药物载体，不仅提高了疏水性药物的溶解度，还通过其与皮肤脂质结构的相似性，增强了药物在皮内的滞留与控释；而DMNs则通过物理方式突破角质层屏障，为脂质体创造了直达作用部位的通道。这种“脂质体-in-微针”策略不仅克服了FD口服给药的局限性，也为其他低生物利用度药物的经皮递送提供了新思路。然而，该系统的载药量仍低于传统贴剂，且需进一步开展体内药动学实验验证其临床可行性。总体而言，FD-LP-DMNs有望成为高血压患者一种高效、便捷的新型给药选择。