依西美坦通过p53信号通路激活诱导斑马鱼肝毒性的机制研究

《Fish Physiology and Biochemistry》：Exemestane induces liver toxicity in zebrafish larvae by upregulating the p53 signaling pathway

本研究针对乳腺癌治疗药物依西美坦的肝毒性风险，通过斑马鱼胚胎模型发现：72小时药物暴露（1-3 mg/L）可剂量依赖性抑制肝脏发育（fabp10a、cp表达下调），诱发氧化应激（ROS↑、CAT/SOD↓）并激活p53通路（bax、caspase 3↑）。关键证据显示p53基因敲除能显著缓解肝损伤，为临床安全用药提供重要毒理学依据。

　　

作为芳香化酶抑制剂的依西美坦被广泛应用于乳腺癌治疗，本研究旨在评估其对斑马鱼胚胎肝脏发育的影响。将受精后72小时（72 hpf）的斑马鱼胚胎暴露于不同浓度（1、2和3 mg/L）的依西美坦中持续72小时（至144 hpf），结果显示药物暴露会显著缩小肝脏面积并扩大卵黄囊，且呈剂量依赖性，同时伴随进行性脂质堆积。在最高浓度（3 mg/L）下，依西美坦明显下调关键肝脏发育标志物——脂肪酸结合蛋白（fabp10a）和铜蓝蛋白（cp）的表达。进一步研究发现，2 mg/L和3 mg/L的依西美坦暴露显著提升活性氧（ROS）水平，同时降低抗氧化酶——过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD）的活性。有趣的是，较高浓度的依西美坦反而导致脂质过氧化产物丙二醛（MDA）水平下降，并减少线粒体数量。此外，药物处理还改变了糖脂代谢相关基因的表达，并上调促凋亡基因（bax、p53和caspase 3）。最关键的是，在斑马鱼胚胎中敲低p53基因能有效缓解依西美坦诱导的肝毒性作用。这些结果共同表明，依西美坦主要通过激活p53信号通路引发斑马鱼肝毒性，为临床安全性评价提供了重要参考。