基于计算与实验整合策略的新型CHK1抑制剂发现：具有抗癌活性的新化学型鉴定

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Integrated computational-experimental pipeline for CHK1 inhibitor discovery: structure-based identification of novel chemotypes with anticancer activity

本研究针对CHK1抑制剂临床转化存在的选择性差、毒性大和耐药性问题，开发了计算-实验整合筛选平台。通过虚拟筛选与实验验证，发现新型先导化合物AO-022/43514723，其具有优异结合特性（对接得分-9.205 kcal/mol）及微摩尔级细胞活性（MDA-MB-231 IC50=51.53 μM），为优化CHK1抑制剂提供了新起点。

　　

检查点激酶1（CHK1）在DNA损伤应答和细胞周期调控中起关键作用，是癌症治疗的重要靶点。然而现有CHK1抑制剂面临选择性不足、剂量限制性毒性和耐药性等临床挑战。研究人员开发了计算与实验相结合的创新平台，从Specs数据库的492,534个化合物出发，通过PAINS过滤、分子指纹（ECFP4）和降维聚类（UMAP与K-means）进行初步筛选。基于结构的虚拟筛选包含电子药效团建模、分子对接（Schr?dinger Glide）以及200纳秒分子动力学模拟结合MM-GBSA计算。对先导化合物进行ADME性质和合成可行性评估后，最终在三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231和MDA-MB-468中通过MTT法验证活性。

该平台成功筛选出544个多样性化合物，其中5个化合物显示良好CHK1结合特性。先导化合物AO-022/43514723的对接得分达-9.205 kcal/mol，与铰链区关键残基GLU85和CYS87形成稳定相互作用，分子动力学模拟证实复合物结构稳定性。骨架分析表明该化合物具有区别于现有临床抑制剂的新化学型，ADME分析显示其具备类药特性且合成可行性良好（SA评分=2.93）。体外实验证实其具有剂量依赖性细胞毒性，IC₅₀值分别为51.53 μM（MDA-MB-231）和64.02 μM（MDA-MB-468），呈现典型早期计算筛选化合物的微摩尔级活性。虽然直接靶点结合验证和活性优化仍需后续研究，但该化合物为先导化合物开发提供了新起点，其工作流程为面临临床挑战的肿瘤药物发现提供了可推广的框架。