动脉瘤性蛛网膜下腔出血中Claudin蛋白与出血严重程度的相关性研究：与改良Fisher评分相关但无关功能结局

《Neurosurgical Review》：Claudin proteins and hemorrhage severity in aneurysmal subarachnoid hemorrhage: Correlation with modified Fisher score but not functional outcome

本研究针对动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)后血脑屏障(BBB)破坏的临床评估难题，通过前瞻性队列分析200例患者血清Claudin-3(CLDN3)和Claudin-5(CLDN5)动态变化。结果显示CLDN5在出血后第1、5、9天均显著升高且与改良Fisher评分(mFS)呈正相关，证实其可作为BBB完整性的早期生物标志物，为aSAH的影像学严重程度分级提供新依据。

　　

当颅内动脉瘤破裂导致血液涌入蛛网膜下腔，一场关乎生死的战役就在大脑深处悄然打响。动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)是一种致死率极高的脑血管急症，即使患者幸存，也常面临长期神经功能缺损的困扰。在这场战役中，血脑屏障(BBB)如同守护大脑的"长城"，其完整性对脑组织保护至关重要。然而，aSAH后血红蛋白及其降解产物会迅速触发炎症反应和氧化应激，早在出血后30分钟内就开始破坏这道重要防线。

紧密连接蛋白是血脑屏障结构中的关键"砖石"，其中Claudin-5(CLDN5)作为内皮细胞特异性蛋白，承担着主要的屏障密封功能，而Claudin-3(CLDN3)则提供额外的密封支持。当血脑屏障受损时，这些蛋白可能释放入血，成为反映屏障破坏程度的"信号弹"。但目前尚不清楚这些蛋白在aSAH后的动态变化规律，以及它们能否作为评估出血严重程度和预后的生物标志物。

为解决这一科学问题，来自匈牙利佩奇大学神经外科系的Gabor Lenzser教授团队在《Neurosurgical Review》上发表了一项前瞻性队列研究。研究人员试图阐明血清CLDN3和CLDN5水平与aSAH临床严重程度评分和影像学出血程度之间的关联，为早期评估血脑屏障损伤提供新视角。

研究团队采用的主要技术方法包括：前瞻性多中心队列设计，纳入200例经CT确诊的aSAH患者；通过商用ELISA试剂盒定量检测血清CLDN3和CLDN5浓度；采用改良Fisher评分(mFS)进行影像学出血程度分级，并由两名神经放射学家独立评估确保一致性；使用世界神经外科医师联合会(WFNS)评分评估临床严重程度，改良Rankin量表(mRS)评估3个月功能结局。

患者特征研究纳入200例aSAH患者，平均年龄57.8岁，女性占71%。患者中高血压患病率为52.6%，吸烟者占30.6%。中位WFNS评分为2分，中位mFS评分为3分。前交通动脉是最常见的动脉瘤位置(33.3%)，大脑中动脉动脉瘤占28.3%。20.1%的患者发生延迟性脑缺血(DCI)，34.5%出现感染并发症。

患者与对照组CLDN3和CLDN5水平aSAH患者血清CLDN3和CLDN5水平均显著高于健康对照组和未破裂动脉瘤对照组。CLDN5的升高幅度尤为显著，且在所有时间点均高于CLDN3水平，表明CLDN5对血脑屏障破坏具有更高的敏感性。

aSAH后第1、5、9天血清CLDN3和CLDN5水平纵向监测发现，CLDN5水平在出血后第1、5、9天均稳定维持在较高水平，且始终显著高于CLDN3。值得注意的是，两种蛋白在三个时间点均未表现出明显的动态变化趋势，提示血脑屏障破坏在出血后早期即达到峰值并持续存在。

改良Fisher评分与血清CLDN3和CLDN5水平的关联这是本研究最重要的发现：CLDN3和CLDN5水平与改良Fisher评分呈显著正相关。mFS评分越高（出血程度越严重），血清CLDN3和CLDN5水平也越高。这种关联在出血后第1、5、9天均保持一致，且CLDN5的相关性更为明显。具体而言，mFS3和mFS4组患者的CLDN水平显著高于mFS1和mFS2组。

其他临床参数的关联分析与影像学评分的强相关性形成鲜明对比的是，CLDN3和CLDN5水平与WFNS评分、3个月mRS评分均无显著关联。同时，它们与患者年龄、性别、合并症、炎症标志物或DCI发生率也无明显相关性，表明这些蛋白特异性反映血脑屏障的结构完整性而非临床功能状态。

研究结论与讨论部分强调，血清CLDN5（其次是CLDN3）可作为aSAH后血脑屏障破坏的可靠生物标志物。它们与改良Fisher评分的强相关性表明，这些蛋白水平能够准确反映影像学上的出血严重程度。然而，它们无法预测长期功能结局，这可能是因为功能恢复受多种因素影响，包括继发性脑损伤、全身并发症和神经可塑性等复杂过程。

该研究的创新性在于首次系统阐述了aSAH后血清紧密连接蛋白的动态变化规律，并确立了CLDN5作为血脑屏障完整性特异性标志物的临床价值。未来研究可结合其他神经损伤标志物（如NSE、S100β、GFAP等）进行多模态评估，并深入探索调控紧密连接蛋白释放的分子机制（如基质金属蛋白酶活性），为开发针对血脑屏障保护的治疗策略提供新靶点。