综述：基于肽的策略克服紫杉醇耐药性在癌症治疗中的研究进展

《Pharmacological Reports》：Peptide-based strategies for overcoming taxol-resistance in cancer therapy – a narrative review

本综述系统阐述了紫杉醇（Tx）耐药机制及肽类治疗新策略。通过靶向ATP结合盒（ABC）转运体（如ABCB1）、调控微管动力学（如βIII-tubulin）及调节凋亡通路（如Bcl-2/Bax），肽类药物凭借高特异性、低毒性及纳米载体协同优势（如iRGD肽修饰的纳米粒），为逆转多药耐药（MDR）提供精准治疗方向。

　　

引言

紫杉醇（Tx）作为微管稳定剂广泛用于乳腺癌、卵巢癌等实体瘤治疗，其通过结合β-微管蛋白（β-tubulin）亚基抑制微管解聚，阻断有丝分裂进程。然而，多药耐药（MDR）现象严重限制其疗效，主要机制包括药物外排泵激活、代谢酶调控异常、微管蛋白突变及凋逃逸等。近年来，肽类疗法因高靶向性、低毒性和易修饰性成为逆转Tx耐药的研究热点。

Tx作用机制与耐药性

Tx通过稳定微管聚合物破坏动态不稳定性，导致染色体排列异常和细胞周期阻滞。耐药性可分为药代动力学（如ABCB1/P-糖蛋白介导的药物外排、CYP2C8酶代谢失活）和药效学因素（如βIII-tubulin过表达、微管相关蛋白MAP4磷酸化、微管蛋白翻译后修饰PTMs改变）。其中，线粒体凋亡通路关键蛋白Bcl-2/Bcl-XL与Bax比例失衡是凋亡逃逸的核心机制。

肽类策略逆转耐药

1. 1.
   靶向外排泵：HX-12C等抑制肽可特异性阻断ABCB1功能，增加Tx胞内蓄积，且不影响顺铂敏感性。纳米载体系统（如CPK肽修饰的PLGA纳米粒）通过靶向单羧酸转运体MCT1增强肿瘤组织靶向性。
2. 2.
   调控微管动力学：微管结合肽（如stathmin衍生肽）直接稳定微管结构；Tau衍生肽通过模拟MAP功能恢复Tx敏感性；针对βIII-tubulin的异构体特异性肽可重建Tx结合亲和力。
3. 3.
   促凋亡通路激活：BH3模拟肽（如NuBCP-9）通过竞争性结合Bcl-2的BH3结构域，诱导线粒体外膜透化（MOMP），协同Tx诱导凋亡。
4. 4.
   联合递送系统：iRGD肽修饰的脂质聚合物纳米粒（LPNs）通过整合素靶向增强肿瘤穿透性；PTX-C-TAT-LP系统利用谷胱甘肽（GSH）响应性 PEG脱落策略实现精准药物释放。

临床转化挑战

尽管肽-药物偶联物（PDCs）和肽靶向纳米系统在临床前研究中展现潜力，但肽酶降解、免疫原性及规模化生产仍是临床应用的瓶颈。新型技术如肽基溶酶体靶向嵌合体（Pep-TACs）通过促进致癌蛋白降解为克服耐药提供新方向。

结论

肽类疗法通过多靶点干预Tx耐药通路，结合纳米技术优化递送效率，有望成为MDR癌症精准治疗的重要突破。未来需聚焦肽稳定性优化（如PEG化、环化修饰）及联合治疗方案开发，推动其临床转化。