综述：外侧缰核作为先天性和习得性社会行为的主要调节器

《Psychopharmacology》：The lateral habenula as a master regulator of innate and learned social behaviors

本综述系统梳理了外侧缰核（LHb）在社会行为调控中的前沿进展，颠覆了其传统“厌恶中心”的单一角色。文章揭示LHb通过整合前脑输入与调控中脑单胺能输出，灵活编码社会线索的效价与显著性，在攻击、社交回避、母性照料及社会认知等行为中扮演核心角色。特别强调了谷氨酸能（vGlut2+）、GABA能（GAD2+）及5-羟色胺2c受体（5-HT2C）神经元亚群的 dissociable 功能，以及其在应激、精神疾病社会症状中的病理机制，为理解社会行为的神经基础提供了新范式。

　　

LHb解剖与生理：社会行为的神经交换台

外侧缰核（LHb）是一个独特的丘脑上部亚核，传统上因其在处理厌恶刺激和抑制奖赏驱动行为中的作用而被熟知。然而，近年研究将其重新定义为一个关键节点，不仅介导反社会和回避行为，还调节亲社会参与和社会动机。作为前脑输入的交汇点和中脑输出的驱动器，LHb的解剖结构极为特殊。它接收来自内侧前额叶皮层（mPFC）、基底前脑（BF）、终纹床核（BNST）和外侧下丘脑（LH）等区域的输入，而其输出主要靶向中脑和后脑核团，如中缝背核（DR）、腹侧被盖区（VTA）和吻内侧被盖核（RMTg）。LHb并非简单的信号中继站，它通过多种神经活性信号分子进行动态生理调控，并下游控制大脑中最关键的神经调制中心，从而促进对多种刺激的适应性反应。

LHb的微环路极为复杂。其传入驱动着GABA能、谷氨酸能、神经肽能和神经调节信号的复杂相互作用。在输出方面，LHb投射神经元发送谷氨酸能输出信号，强力调节下游多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺中心的活性。LHb超过90%的神经元表达囊泡谷氨酸转运体2（vGlut2），并显示出巨大的形态学、生理学和转录组学多样性。近年来，研究者也在LHb中发现了一类特殊的表达GABA脱羧酶2（GAD2）的神经元群体（约占5-18%），它们虽不表达囊泡GABA转运体（vGAT），却能局部释放GABA来抑制LHb投射神经元，在多种社会和非社会行为中扮演特定角色。

LHb中的性别差异

社会行为的研究必须考虑性别这一生物学变量。新兴证据表明，LHb在啮齿类和人类中均存在性二态性的连接模式。例如，女性LHb接收来自外侧隔核、下丘脑腹内侧核等区域的投射更为密集，而男性则接收更多来自内侧隔核的投射。在输出层面，大鼠研究表明，电刺激LHb诱导的VTA多巴胺神经元抑制在雄性中持续时间更长、幅度更大。性激素对LHb的调节也初现端倪。雌激素受体（ERα和ERβ）在LHb中均有表达，但女性表达密度更高。这些受体富集于LHb的GAD2⁺神经元上，当其被激活时，可通过局部抑制来抑制LHb输出，从而产生抗焦虑效应。雄性激素同样影响LHb，例如，性活动会增强LHb中vGAT的表达，而阉割会导致mLHb中加压素阳性纤维几乎完全消失，这一效应可被睾酮治疗逆转。

LHb与反社会行为

攻击与社会等级

攻击行为是一种进化上有益的社会行为，用于保护领地、建立社会等级。LHb平衡先前的社会经验、威胁感知和社会背景信息以调节攻击行为的 initiation、强度、频率和类型。研究表明，LHb的激活与厌恶性社会刺激（如遭受攻击者攻击）相关，而其抑制则与奖赏相关刺激相连。攻击行为可分为反应性（厌恶性）和主动性（奖赏性）两种类型。高度攻击性个体表现出对攻击配对环境的条件性位置偏好（CPP），表明攻击行为对其具有正性强化作用。LHb的抑制是驱动攻击行为正性效价的关键机制。基底前脑（BF）的GABA能投射可抑制vGlut2⁺的LHb神经元，从而促进主动性攻击。外侧下丘脑（LH）的食欲素能投射通过激活LHb内的GAD2⁺神经元（表达食欲素受体2，OxR2）来局部抑制LHb投射神经元，增强攻击频率及其奖赏价值。此外，LHb到DR的投射激活会促进 frustration 诱导的攻击行为，该通路主要靶向DR中非5-羟色胺能的、表达vGlut3的神经元，后者投射至VTA。在人类研究中，间歇性暴怒障碍（IED）男性患者表现出mPFC与LHb功能连接增强，且攻击症状严重程度与LHb全局效率正相关。深部脑刺激（DBS）靶向后下丘脑可通过改变其与LHb的功能连接来有效治疗攻击行为，印证了动物研究结果。LHb还通过编码过去的胜负经历来指导未来的支配行为，连续胜利诱导LHb可塑性，使其在后续冲突中激活降低，而强迫性社会地位丧失会诱导LHb产生奖赏预测错误样信号，促进自愿认输行为。

社交回避与厌恶性社会学习

LHb在厌恶性学习和行为抑制中作用关键。它动态介导结果评估，整合预期、背景和记忆以驱动适应性回避。在环路层面，mPFC到LHb的谷氨酸能投射激活会降低在三室社交测试中对同种个体的社交偏好。表观遗传调节因子Tet2在LHb谷氨酸能神经元中的缺失会降低社交偏好，这与LHb神经元兴奋性增加有关。在厌恶性学习模型中，LHb活性在学习过程中从仅在厌恶刺激出现时激活转变为在提示信号和刺激出现时双相激活，这一转变由LHb内兴奋性突触的瞬时突触增强（表现为AMPA受体/NMDA受体比率增加）所驱动。LH到LHb的谷氨酸能突触增强对此效应至关重要。慢性社交挫败应激（CSDS）可诱导易感小鼠LHb-DR突触的增强（AMPA受体/NMDA受体比率增加），并改变LHb对VTA和RMTg的调控。易感小鼠DR中GABA能细胞激活增加，导致5-HT神经元抑制增强。LHb激活在易感小鼠接近攻击者时增加，且LHb在社交挫败期间的激活足以诱导易感表型。此外，LH的食欲素能信号也参与调节社交挫败后的行为，激活LH-LHb食欲素能神经元或向LHb注射食欲素A可减少CSDS后的社交回避。在社交恐惧条件反射模型中，mPFC到LHb的投射在条件化小鼠遭遇社会刺激时Ca²⁺信号显著增加，激活该通路可诱导社交恐惧和回避。发育上，LHb的活动和神经调节（如5-HT_2C受体、ERα表达）在婴儿期和幼年期动态变化，并受早期照料逆境（ECA）影响。在存在环境威胁（捕食者气味）时，婴儿期和幼年期LHb抑制对社会接近行为产生相反影响，且mPFC-LHb通路对ECA婴儿的社交回避行为至关重要。

LHb与亲社会行为

母性与照料行为

尽管相关文献较少，但研究支持LHb在母性行为中起关键作用。LHb损伤会阻止自然分娩的母鼠和通过反复暴露于幼崽而产生母性行为的处女鼠的母性行为发作（如幼崽检索、筑巢、哺乳）。最新研究表明，成年雌鼠LHb编码幼崽的痛苦信号（主要是分离时的叫声）。这种厌恶性信号激活了LHb内侧亚区（mLHb）的神经元子集，进而促进母性动机以找回分散的幼崽。终纹床核（BNST）的谷氨酸能输入对于这种幼崽叫声诱导的LHb激活至关重要。激活BNST-LHb通路可促进处女雌鼠的幼崽检索，而抑制该通路则会大大削弱母鼠的幼崽检索行为。单细胞测序显示，对幼崽叫声反应的LHb神经元富含5-羟色胺2c受体（5-HT_2C）。在父性行为方面，有经验的加州鼠暴露于幼崽会诱导LHb及DR尾部cFos表达，提示LHb可能也参与某些物种的父性照料。

社交亲和与亲社会联结

在青少年社会玩耍行为中，短暂社交隔离与LHb cFos增强相关，隔离后重新群居并参与社会玩耍会选择性地减少mLHb神经元的cFos。LHb的药理学失活会减少玩耍行为而不改变非玩耍社交行为，表明LHb对隔离引起的厌恶状态作出反应是促进青少年适应性社交参与所必需的。在成年鼠中，内侧视前区（mPOA）的谷氨酸能神经元追踪隔离状态，并发送投射至LHb。刺激mPOA-LHb隔离通路可诱导实时位置厌恶，但不改变社交反弹行为，提示LHb可能介导急性社交隔离的负面情绪状态，而不直接调节社交反弹。在共情行为方面，主动解救被困同伴的大鼠在其LHb中表现出更强的cFos激活。小鼠虽不主动帮助，但能表现出情感共情（如情绪传染）。观察同伴经历恐惧条件反射或神经性疼痛状态会伴随LHb cFos增加。DR的5-羟色胺能投射在观察同伴经历不可避免应激时被激活，其释放的5-羟色胺会减少LHb的簇状放电，促进观察者后续面对应激时的行为韧性。阻断5-羟色胺释放则会阻止这种韧性效应。

性行为

LHb与性行为网络的多个节点相互连接，并表达多种性激素受体。目前有更多证据支持LHb对雌性性行为的调节。LHb损伤不影响雄性啮齿类动物的性行为，但会大大减少雌激素/孕酮激发的雌性交配行为。孕酮直接注入LHb会促进雌性性行为的 proceptive 和 receptive 部分，而孕酮拮抗剂则会减少这些行为。

社会认知

LHb在社会记忆、新奇偏好和辨别等高级社会认知过程中可能扮演重要角色。在三室社交新奇测试中，双向操控LHb表达5-HT_2C受体的神经元（LHb_5-HT2C）可调节社会新奇偏好，但存在性别差异和酒精经历依赖性。在雄性中，激活LHb_5-HT2C诱导社交新奇厌恶状态，抑制则改善新奇偏好。在雌性中，抑制LHb_5-HT2C会消除幼稚鼠的社交辨别能力（无偏好），但能 normalize 暴饮酒精史小鼠的社交辨别缺陷，这些缺陷与mLHb神经元兴奋性增加有关。遗传敲低5-HT_2C受体在雌性中仅逆转酒精引起的社会识别缺陷，而在雄性中无影响，表明LHb_5-HT2C在协调雌性对显著社会刺激的反应中可能具有特殊作用。在非人灵长类动物中，LHb对新颖面孔图像作出短暂抑制反应，且对高奖赏价值相关面孔的抑制更强，表明LHb能整合社会刺激与条件性奖赏关联。

结论

本综述汇集现有文献，全面阐述了LHb在社交行为各个方面的已知作用。LHb通过灵活地促进亲社会或反社会行为，在调节适应性社会功能中扮演核心角色。其功能异常与多种神经精神疾病的社会症状密切相关。未来的研究需要继续揭示LHb在特定细胞类型和环路中调节社会行为的精确机制，并始终将性别作为生物学变量纳入考量，以期最终为针对LHb功能障碍的精神疾病社会症状开发更精准的治疗方案。临床神经影像学研究证实了Lhb在伴有社交功能障碍的多种疾病中存在结构和功能异常，而针对LHb的深部脑刺激（DBS）在缓解抑郁和精神分裂症症状方面显示出改善社会功能的潜力，凸显了其临床转化前景。