基于脑电图定向功能连接的探索：单一与多药物使用下大麻对大脑网络动态的影响

《Psychopharmacology》：EEG-based network dynamics in cannabis and polydrug use: a directed transfer function approach

本研究针对大麻常与多种药物联用，但其单一使用与多药联用对大脑功能连接的影响尚不明确的问题，采用定向传递函数（DTF）分析了静息态脑电图（EEG）。研究发现，单一使用大麻主要引起前额叶区域在theta、beta和gamma频段的局部改变，而多药联用者则表现出更广泛的连接异常，包括alpha活动减少及前额叶参与度增加，表明兴奋性增高和可能的代偿机制。该研究强调了在药物使用研究中区分单一与多药联用模式的重要性，为理解物质特异性与交互作用提供了新视角。

　　

在全球范围内，大麻是仅次于酒精和烟草的第三大常用精神活性物质，约有2.09亿使用者。尤其在欧洲，15-64岁人群中有7.7%报告过去一年内使用过大麻，而在15-34岁年轻人中这一比例高达15.5%。随着大麻监管政策的持续宽松，明确长期使用大麻对大脑的神经影响变得至关重要。然而，现实世界中，大麻很少被单独使用；大多数使用者会同时使用其他合法（如酒精、烟草）或非法精神活性物质。这种多药联用模式极为普遍，但直接比较单一使用大麻与多药联用对大脑功能影响的研究却非常有限。这类研究对于澄清大麻的效应是独立的，还是在多药背景下被放大、掩盖或改变至关重要。以往的功能性磁共振成像（fMRI）和脑电图（EEG）研究虽然提供了一些见解，但结果存在异质性，部分原因可能在于方法学局限（如未能有效排除公共驱动效应）以及未能严格区分受试者的用药模式。

为了填补这一空白，发表在《Psychopharmacology》上的这项研究，首次采用定向传递函数（DTF）这一多变量方法，来探究单一使用大麻（CU）与多药联用（PU）在静息态下的频率特异性定向脑功能连接模式。DTF方法基于格兰杰因果原理，能够量化大脑区域间频率特异性的信息流方向，并且对噪声和容积传导效应具有鲁棒性，可以有效避免传统双变量连接指标（如相干性）常见的虚假连接问题。

研究人员招募了三个在年龄和性别上匹配的组别：单一使用大麻者（CU, n=26）、多药联用者（PU, n=24）以及非药物使用对照组（CG, n=28）。所有参与者均接受了静息态EEG记录，包括睁眼和闭眼条件。通过头发样本分析（采用液相色谱-串联质谱法检测512种药物及其代谢物）和自我报告问卷严格确认了用药史。EEG数据经过预处理后，应用DTF来量化不同大脑区域之间神经信号的定向连接和频率依赖性传播。

主要技术方法

本研究主要应用了基于多变量自回归（MVAR）模型的定向传递函数（DTF）来分析64导联静息态EEG数据，以评估频率特异性的定向信息流。研究队列包括经头发样本分析和自我报告确认的单一使用大麻者、多药联用者及非药物使用对照组。数据预处理包括降采样、滤波、视觉伪迹剔除等步骤，并计算了非归一化定向传递函数（NDTF）来量化连接强度，通过置换检验确定显著性，并比较了theta（4-7 Hz）、alpha（8-13 Hz）、beta（13-30 Hz）和gamma（30-40 Hz）频段的积分值。

结果

大脑网络连接模式的特征

研究结果显示，在闭眼静息状态下，对照组（CG）表现出典型的alpha节律活动，其主要源位于后部和枕部电极（如P4），信息流向前部传播。相比之下，大麻使用组（CU）和多药联用组（PU）都表现出连接模式的改变，但程度和特点不同。

单一使用大麻者的连接改变

在CU组中，研究人员观察到了局部性的改变，尤其表现在前额叶区域。与CG组相比，CU组在theta、beta和gamma频段的定向信息流普遍减弱，这表明与认知控制、注意力调节和快速信息处理相关的神经通信效率可能降低。然而，在beta和gamma频段，也观察到一小部分连接增强，这可能反映了与长期大麻使用相关的网络适应性变化或代偿机制。alpha频段的活性则相对稳定，特别是在闭眼条件下，其后部alpha发生器的强大活动未受大麻使用的显著干扰。

多药联用者的广泛连接异常

PU组则表现出更为广泛和复杂的连接改变。一个显著特征是后部区域alpha频段信息传播的显著减少，这可能暗示神经抑制张力降低和觉醒状态升高。更值得注意的是，PU组在前额叶和前部区域 across theta、beta和gamma频段均表现出信息流的增强。这种广泛的前部活动增加可能表明皮层兴奋性增高，或者是对多种物质长期暴露后神经适应性变化的一种代偿性招募。

组间比较的显著性

当直接比较PU组和CU组时，差异最为明显，并且是唯一经过错误发现率（FDR）校正后仍保持显著的结果。PU组表现出比CU组更广泛的前额叶信息流增强，尤其是在beta和gamma等高频频段。

这些差异的模式在睁眼和闭眼条件下均有所体现，但在闭眼条件下更为突出。拓扑图直观地显示了PU组相对于CU和CG组，其信息流从多个前额和后方位点增加的趋势。

结论与讨论

本研究首次应用DTF方法刻画了与单一使用大麻和多药联用相关的频率特异性EEG定向连接模式。研究结论强调，大麻使用主要与局部性脑连接改变相关，尤其影响前额叶区域及theta、beta和gamma频段。相反，多药联用则与更广泛、更复杂的连接差异相关，特别是在高频段，表明多种物质联合使用可能对大脑网络功能产生超越单一物质效应的改变。

对于CU组，观察到的前额叶连接减弱可能与长期THC（△9-四氢大麻酚）暴露引起的CB1受体下调、神经递质释放改变以及兴奋-抑制平衡破坏有关，这或许可以解释大麻使用者常报告的认知控制功能受损。而PU组表现出的后部alpha活动减少和前部高频活动增强，则可能反映了多种物质（如大麻、MDMA（3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺）、可卡因、苯丙胺）对不同神经递质系统（如多巴胺、5-羟色胺）累积作用的结果，可能表现为皮层兴奋性增高和/或执行控制网络的代偿性招募。

这些发现具有重要的方法论和临床意义。方法上，研究展示了DTF在揭示物质使用相关细微脑网络动态方面的优势。临床上，它强调了在物质使用研究中严格区分单一用药与多药联用模式的必要性，因为将多药联用者纳入“大麻使用者”样本可能会导致对单纯大麻效应的错误归因。研究结果指出，针对多药联用的特异性研究对于厘清每种物质的独特贡献至关重要。

当然，本研究作为横断面观察性研究，无法确立因果关系。未来的纵向研究需要进一步阐明物质使用时长、频率和剂量等因素与神经变化之间的动态关系。尽管如此，随着大麻使用在全球范围内的日益普遍，尤其是在多药联用的背景下，这些发现为临床实践和公共健康政策提供了有价值的神经科学依据。